恶病质

恶病质（cachexia）亦称恶液质，来源于希腊语的“kakos”和“hexis”，是一种与慢X相关的营养不良性疾病，往往伴随非特异性炎症，是营养不良的特殊形式。其定义是：以持续性骨骼肌消耗为特征，伴或不伴有脂肪组织丢失，常规营养治疗不能完全缓解，最终可导致进展性功能损伤的多因素综合征。恶病质根据病因可以分为两类：原发性恶病质：直接由恶性X本身引起；继发性恶病质：由营养不良或基础疾病导致。

根据病因，X恶液质可以分为两类：1）原发性恶液质：直接由恶性X本身引起；2）继发性恶液质：由营养不良或基础疾病导致。恶液质是可被早期发现，并可进行有效干预的，而当其发展至晚期，抗X治疗及营养治疗均很难见效。因此，对恶液质进行分期很重要。按照病程，将X恶液质分为3期：恶液质前期、恶液质期、恶液质难治期。

比较公认的分期标准为：1）恶病质前期：表现为厌食和代谢改变，6个月内无意识体质量减轻≤5%；2）恶病质期：6个月内无意识体质量减轻>5%（排除单纯饥饿）；或BMI<20kg/m，6个月内体质量减轻>2%；或四肢骨骼肌指数符合肌肉减少症诊断标准（男性<7.26kg/m²；女性<5.45kg/m²），同时体质量减轻>2%；常有摄食减少或系统性炎症；3）难治期/顽固性恶病质期：X持续进展，对治疗无反应；分解代谢活跃，体质量持续减轻无法纠正。必须指出，在此分期中，对难治性恶病质的诊断标准尚无共识。

恶病质作为一种复杂的与X相关的代谢紊乱综合症，其发病机制目前尚未完全阐明，一般认为是由X因素、机体因素及X和机体的相互作用等多因素共同作用的结果。探究恶病质机体发生代谢紊乱的具体机制将为抗恶病质药物的研发奠定基础。恶病质的发生，一方面是宿主释放的细胞因子，另一方面是X释放的特殊复合物及其相互作用的结果。

恶病质改变了能量平衡，主要是能量摄入减少和消耗增加，这与X的类型及生长阶段有关。食物摄入减少是癌症相关体重减轻的一个重要组成部分。在相同的患者中，能量摄入通常远低于静息能量消耗(REE)，能量赤字可达每天1200Kcal。REE在恶病质中增加，部分与X代谢有关。X与其他器官和组织竞争能量燃料和生物合成底物，并具有固定的代谢率，这与X的类型有关。增加的能量消耗还包括炎症和代谢循环〔即三磷酸腺苷(ATP)水解的底物代谢率增加〕。如随着三酰甘油或脂肪酸循环的进行，糖酵解速率及乳酸循环中糖异生作用的速率增加300%。也有研究表明棕色脂肪组织(BAT)中无用循环的增加也在恶病质中起重要作用。解偶联蛋白(UCPs)与调节线粒体质子梯度及骨骼肌和脂肪组织中活性氧的产生有关，可能也与增加恶病质REE有关。UCPs有3种：UCP1(仅在BAT中发现)、UCP2(大部分组织中发现)、UCP3(仅在BAT和骨骼肌中发现）。特别是与骨骼肌能量消耗和代谢相关的UCP2和UCP3在恶病质状态下表达上调，提示这些机制的参与。

恶病质另外一种机制是由炎症驱动的底物动员的综合生理反应。X细胞产生促炎细胞因子或宿主炎症细胞对X细胞的反应是许多恶性X和恶病质中所见的急性期蛋白反应(APPR)的来源。许多细胞因子，如TNF-α、IL-6和IL-1，已被假定在癌症患者的病因学中发挥作用。这些细胞因子似乎能减少食物的摄入和诱导癌症恶病质。TNF-α在介导癌症恶病质中的作用得到以下证据的支持:腹腔注射可溶性重组人TNF受体拮抗剂可改善X动物的厌食。

TNF-α增加糖异生、脂肪水解和蛋白质水解，减少蛋白质，脂质和糖原的合成,诱导IL-1的形成，并XUCP2和UCP3在恶病质骨骼肌中的表达。IL-1在恶病质患者中诱导厌食，因为其导致色氨酸血浆浓度增加，从而增加5-羟色胺水平，引起早期饱腹感并抑制饥饿感。色氨酸增加导致下丘脑5-羟色胺产生增加,这与厌食症有关〕。一项相互矛盾的研究表明，IL-1不会影响食物摄入或体重减轻，表明IL-1对特定组织具有局部作用,或外源性剂量的IL-1必须更大才能看到恶病质状态的特征。高浓度IL-6会增加癌症患者的转铁蛋白。

在患有恶病质的患者中观察到IL-6的水平高于体重稳定的患者。虽然IL-6可能在恶病质的发展中起重要作用，但它并不是X的。这些因素的复杂相互作用可能是恶病质的病因，它们并不是孤立地发挥作用。还有越来越多的证据表明，恶性X生长过程X现的肌肉蛋白水解加速是通过激活非溶酶体ATP依赖泛素蛋白酶体途径介导的。

一般认为，恶病质中脂肪和肌肉X是独立事件，因为TNF等细胞因子可诱导骨骼肌和脂肪细胞的分解代谢。然而，这一观点因为在小鼠身上进行的基因研究而受到了质疑，在携带Lewis肺癌异种移植的小鼠身上敲除Pnpla2(其编码类似于patatin样磷酸酶结构域的蛋白)。缺乏Pnpla2的小鼠对白色脂肪组织的脂解具有抵抗性，但它们还保留了大量的后肢肌肉。这一发现表明，在癌症恶病质中，脂肪减少容易导致肌肉减少。在另一项研究中也得出了类似的结论，Lewis肺X中分泌的甲状旁腺激素相关蛋白(PTHLH)通过白色脂肪细胞的“褐变”改变了脂肪组织的产热过程。线粒体棕色脂肪UCP1调控热发生，其表达在各种癌症恶病质小鼠模型和癌症相关恶病质患者的白色脂肪组织中增加。抗PTHLH抗体的使用抑制了脂肪褐变和骨骼肌质量的损失，表明改变脂肪代谢是骨骼肌X的先决条件。

肌肉X是恶病质机体最主要的临床表现，涉及肌肉细胞内多种信号通路的改变，如NF-KB信号通路HJ、JAK/STAT信号通路、TGFl3信号通路。6J、AKT/mTOR信号通路等。细胞内一些转录因子在信号转导过程中也发挥了重要作用，如：C/EBP8-J、Smad3、FoxO家族等。在动物或细胞实验中干预这些信号通路或转录因子可一定程度上缓解肌肉的X。X细胞在生长过程中常释放某些物质来激活肌肉细胞内的这些信号通路，进而促进恶病质发生、发展。

恶病质诱发食欲下降的机制尚未完全阐明，一般认为炎症因子在其中发挥重要作用。下丘脑是调控机体食欲和能量代谢最主要的中枢，并且是系统性炎症的感受器官和炎症反应的放大器旧“。Dwarkasing等‘290利用LLC荷瘤小鼠和CT26荷瘤小鼠这两种均出现恶病质但食欲变化相反的动物模型探究了下丘脑炎症反应在食欲下降中的作用。研究提示，炎症因子TNF-0、1L-6可作用于下丘脑，促进其5一羟色胺的分泌，后者抑制下丘脑中促进食欲的NPY蛋白的表达，进而导致食欲下降。更为重要的是下丘脑炎症激活了下丘脑一垂体。肾上腺轴，肾上腺皮质激素的过度分泌最终将导致肌肉组织X。此外脑干也是调控食欲的重要中枢，X患者血液中升高的MIC-1/GDFl5可与脑干孤束核中表达GFRAL的神经元结合，传递抑制食欲的神经信号。孤束核中还含有表达人胰高血糖素样肽一1(GLP1)的神经元，于大鼠第四脑室注射GLP-1的拮抗剂可显著改善恶病质小鼠的厌食状态，在孤束核中敲除GLP-1基因的表达也可显著提高恶病质小鼠的进食量。

虽然X恶病质的特征是“骨骼肌X伴或不伴脂肪消耗”，但脂肪分解仍是恶病质机体不可忽视的病理生理学改变，事实上恶病质患者的血液中常存在高水平的脂肪分解代谢产物如甘油、游离脂肪酸等。提示脂肪分解参与恶病质的发生发展。恶病质动物实验已证实，系统性炎症或X细胞分泌的脂肪动员因子LMF等可通过PKA信号通路促进胞内脂肪水解酶HSL的激活，且恶病质机体的脂肪分解常发生在肌肉组织消耗之前，抑制小鼠体内的脂肪分解可一定程度上缓解荷瘤小鼠肌肉组织的X。脂肪组织分解过程中释放的某些物质例如游离脂肪酸等可被肌肉组织获取，进而激活E3泛素连接酶MURF-1和Atrogin-1的表达，促进肌肉组织的消耗。

基于X类型（低危：X癌、淋巴瘤、白血病；高危：胰腺癌和胃癌；中危：其他癌症）、食欲减退和慢性阻塞性肺疾病等信息，可提高对恶液质预测的准确性。在体质量未下降或体质量下降很少（<3%）的患者中尤其重要。基于这些预测信息，患者可以分为五个不同的恶液质发展风险水平（风险级别1：体质量下降<3%，低危X类型，并且无/少食欲下降；风险级别2：<3%体质量下降，低危X类型和相当/严重食欲下降，或中危X类型和无/少食欲下降；风险级别3：<3%体质量下降，中风险X类型，以及相当/严重食欲下降；风险级别4：高危X类型；风险级别5：体质量下降3%～5%）。如果处于风险级别1，则不太可能发生恶液质，而对于风险级别为3或以上的患者，发生恶液质的风险很高。因此，临床医生可参考风险级别密切地跟踪患者恶液质的发展，及时诊断并早期进行充分的治疗干预，但此风险分级的有效性仍有待在今后的临床实践中验证。

恶液质筛查

X恶病质诊断标准：1）无节食条件下，6个月内体质量减轻>5%；2）身体质量指数（body mass index，BMI）<20 kg/m（欧美人）、BMI<18.5 kg/m（中国人）和6个月内任何程度的体质量减轻>2%；3）四肢骨骼肌指数符合肌肉减少症标准（男性<7.26 kg/m，女性<5.45kg/m）和任何程度的体质量减轻>2%（采用欧洲姑息治疗研究协会标准）。

郭澄教授团队采用血清和X代谢组学分析差异代谢物，构建了一个X恶液质即时诊断数学方程：Log（P）=-400.53-481.88×log（肌肽）-239.02×log（亮氨酸）+383.92×log（乙酸苯酯）。可根据此方程评估值划分恶液质、恶液质前期和无恶液质患者，曲线下面积高达0.991，约登指数为0.895，准确率达94.64%。

肠内营养是经胃肠道提供代谢需要的营养物质及其他各种营养素的营养支持方式，途径包括口服及管饲，后者主要有鼻胃管、鼻肠管、经皮内镜下胃造瘘置管和经皮内镜下胃空肠造瘘置管等。以下3种情况建议给予肠内营养从而提高或维持营养状况：摄入不足导致的体质量减轻；预计7天不能进食；超过10天进食量不足每日推荐量60%。另外，对于无法治愈的患者，在患者同意的前提下，建议给予肠内营养以减轻症状，提高生存质量，甚至可以延长患者生存期。但是当存在系统性炎症时，单纯通过肠内营养恢复体质量比较困难。对于进展期恶性X患者，单纯营养干预不能带来生存获益，但当针对代谢异常治疗时，可能会有积极的结果。

已经提出多种药物对恶病质有效，作用机制通常基于恶病质介质。食欲X剂孕激素：醋酸甲地孕酮(MA)和甲羟孕酮(MPA)是天然激素黄体酮合成的口服活性衍生物。MA目前用于改善食欲并增加癌症相关厌食症的体重。在MA的治疗中，尽管已经假定体重增加部分是由神经肽Y介导的(神经肽Y是一种有效的中枢食欲兴奋剂)，但其大多原因还是未知的。一些研究表明，MA诱导的体重增加仅与水钠潴留和脂肪增加有关，肌肉含量并没有增加。同样，MPA可通过稳定体重来增加食欲和食物摄入量。另一方面，MPA 已被证明可降低癌症患者外周血单核细胞产生的5-羟色胺和细胞因子(IL-1、IL-6和TNF-α)。

黑皮质素(MC)-4受体亚型在体重调节中起关键作用。小鼠模型中MC-4R的激活减少了觅食行为，增加了基础代谢率，减少瘦体重。MC-4R拮抗剂的有效性已在小鼠模型中得到证实，然而，临床试验尚未开始。

TNF-α、IL-6和IFN-c均与恶病质的发病有关，并且在携带恶性X的小鼠模型中应用抗TNF-α，抗IL-6和抗IFN-c抗体治疗可衰减疾病过程，虽然它不能停止或逆转癌症恶病质。已有研究表明，细胞因子可通过持续X厌食症基因肽或抑制神经肽Y通路，模拟瘦素过度负反馈信号的下丘脑效应，诱导厌食症。因此，调节细胞因子在癌症患者中的表达也可能影响癌症相关的厌食症。治疗策略基于阻断细胞因子的合成。

沙利度胺具有复杂的免疫调节和抗炎作用。它已被证明能在单核细胞中抑制TNF-α和其他促炎细胞因子，抑制转录因子核因子(NF)-κB,抑制环氧酶2和血管生成。一项针对癌症恶病质患者的随机安慰剂对照试验表明，该药耐受性良好，对晚期胰腺癌患者的体重减轻和瘦体重减轻均有效。

心理社会干预X恶液质患者常存在负性心理社会效应。一项针对晚期X患者体质量和饮食相关痛苦的心理社会干预的分组随机试验表明，采用麦克米伦方法进行心理社会干预，可减缓晚期X患者的体质量减轻、厌食等恶液质综合征症状。另有研究提示，无论是头颈癌、肺癌、胃肠道癌、X癌、X癌或X癌患者，治疗期间应用心理教育，可增强饮食相关的自我管理能力，从而降低恶性X放化疗期间的营养风险。心理社会支持作为多学科治疗的一部分，有可能缓解患者痛苦和家庭冲突，为患者提供心理支持，减少社会孤立并鼓励患者坚持治疗。

恶病质的研究历史可以追溯到公元前460年，当时古希腊名医希波克拉底首先对恶病质进行了记载，之后人们逐渐认识到恶病质与X负荷、疾病进程、细胞类型之间的关系。

2006年，欧洲临床营养与代谢学会以循证为基础，针对非手术治疗且能经口饮食，但摄人不足的X患者提出了经口营养支持或管饲途径给予肠内营养支持的指南。其指出对X患者应经常进行营养评价，一旦发现营养缺乏应尽早开始营养干预。对因营养摄入不足而致体质量下降的患者，更主张采用肠内营养治疗；当已存在营养低下或预计7d以上不能进食，或持续l0d以上摄食量少少于预计能量消耗的60％时，即应开始肠内营养，以补充实际摄入与预计需求间的差值。

2010年，安进公司通过封闭肌生成抑制蛋白通路来逆转恶病质，延长生存期。这一发现为恶病质的治疗提供了新的思路。

w-3多不饱和脂肪酸如二十碳五烯酸(eicosapetaenoic acid EPA)和二十二碳六烯酸(doeosahexaeoicDHA)是一个重要的免疫营养成分，在X负荷人鼠中能阻止因恶病质发生的体质量下降，具有调节TNF-a、L1及L6等细胞因子水平改善机体免疫功能，尽早提供能减缓恶病质的进展，减少并发症的发生。在恶病质炎性介质生成过程中TolI样受体 4(Toll like receptor4，TLR4)介导的信号传导途径起着促进促炎介质释放的作用，而EPA能够抑制TIR4的信号传导，从而达到减轻恶病质的疗效。

食欲X剂主要是糖皮质激素和醋酸甲地孕酮。它们通过X神经肽Ｙ的释放增加以促进食欲。尽管能在短期内增强食欲，使患者增加食物摄入，但并不能改善患者瘦体组织的消耗和生存率，且还存在一系列不良反应限制其使用范围。各种神经肽的激动剂或拮抗剂，如刺鼠相关蛋白、神经肽Ｙ及黑素皮质素受体拮抗剂等食欲X药物还在进一步研究中。

非笛体类消炎药物能够延长恶病质患者寿命减少炎性细胞因子产生，抑制泛素蛋白质酶途径的激活，缓解肌蛋白的降解，还可以减少急性相蛋白、L6以及皮质醇的水平，稳定全身的蛋白质动员，但是不能减少瘦体组织的丢失。而沙利度胺[作为一种独特的有多种免疫调节功能的药物可以减轻恶病质程度和瘦体组织的损失，有延长生存期的趋势，但同样不能逆转体质量的下降。

《金匮要略》首载“虚劳”病名《素问玉机真藏论篇》有“大骨枯稿，X陷下，胸中气满，喘息不便的描述。恶病质符合中医“虚证”的表现，属“虚劳”范畴,邪盛而正虚已极，多以“虚劳”辨证论治。阴虚证和阳虚证是其基本证型，最终转归为阴阳两虚证。《内经》认为：“形不足者，温之以气，精不足者，补之以味。”五脏中肾为先天之本.脾为后天之本,故补益脾肾相对较为重要，做到辩症与辩病、扶正与祛邪、整体与局部相结合的三要点临床疗效观察与实验研究表明,中医药能通过调节相关基因表达、抑制细胞因子分泌、增强免疫力、改善食欲和增加体质量，从而改善恶病质。

20X有研究结果发现，通过生长激素释放肽GHSR途径改善患者的饮食、LBM、体质量和QOL等方面可能是突破恶液质治疗瓶颈的方法之一。GHSR激动剂阿拉莫林在国外开展的一系列Ⅱ、Ⅲ期临床试验中已经向我们展示了其在改善患者LBM、食欲、QOL和肌肉力量等方面具有一定疗效，且不良反应可耐受。在2017年，中国也开展了阿拉莫林的Ⅰ期临床试验。但总体而言，这一系列的临床试验主要还是集中在非小细胞肺癌伴恶液质的患者X体当中，但对于其他类型的癌种，特别是癌症恶液质发病率最高的消化系统X而言，通过生长激素释放肽改善恶液质症状是否依旧有效，仍需要更多临床试验数据来提供进一步证据。在未来，除了进一步深入观察并确定阿拉莫林对于不同癌种导致恶液质的干预时机和疗程之外，还需要积极探索阿拉莫林与其他药物治疗或功能锻炼联合的X治疗模式，包括常规营养支持治疗、孕激素类药物、糖皮质激素类药物、中医中药、中医康复理疗等。多种治疗方式的叠加使用，能否为早中期，甚至晚期癌症恶液质患者争取更长的生存时间及更好的QOL，仍是我们需要进一步努力去明确的方向。

20X7月，广西中医药大学附属瑞康医院X科研究认为癌症恶液质的发病率高，机制复杂，预后差，严重影响癌症患者的生活质量(QOL)和生存时间，而临床中对于癌症恶液质的治疗手段有限。生长激素释放肽(Ghrelin)作为一种肽类激素，能通过促进生长激素分泌起到改善患者食欲及能量代谢的效果，阿拉莫林(Anamorelin)作为一种人工合成的生长激素释放肽类似物,在国外的Ⅲ期临床试验中证明具有改善患者瘦体质量(LBM)、食欲、QOL等作用。

20X12月，吉林大学X医院研究认为，由于潜在疾病导致的肌肉减少通常有脂肪和肌肉含量共同减少。在老年癌症患者的管理背景下，患有癌症的老年患者可通过以下两种不同的机制增加肌肉损失的风险：肌肉减少症和(或)恶病质。有证据表明肌少症的存在会增加老年癌症患者化疗毒性作用、术后并发症及死亡的风险。恶病质使患者对治疗反应改变。

20X9月，美国俄勒冈州立大学和俄勒冈健康与科学大学研究人员开发出了X用于治疗X癌以及恶病质（一种与癌症和其他慢性疾病相关的肌肉X病情）的信使核糖核酸（mRNA）疗法。相关研究发表于最近的美国《Small》杂志。研究人员解释说，mRNA携带有关蛋白质制造的指令，尽管这一技术在治疗应用方面仍处于初级阶段，但在疾病管理方面具有巨大的临床潜力。他们在实验小鼠身上开展了相关研究并取得了成功。X癌是一种特别致命的癌症，如果扩散到X以外，5年生存率不到30%。由俄勒冈州立大学药学院教授奥莱·塔兰托等人开发的新疗法基于脂质纳米粒（LNP），能够传递mRNA，触发癌簇内X抑素蛋白的产生。LNP通过注X包含腹部器官的腹膜腔中进行给药，注射后产生的X抑素对另一种蛋白激活素A起作用，激活素的数量增加与侵袭性X癌及其相关恶病质有关。通过改变癌细胞的特征，mRNA疗法可产生一系列积极的效果。它可防止含有癌细胞的腹水和腹水的积聚，还可延缓疾病进展，并诱导形成不黏附于器官的小实体瘤，因此更容易切除。此外，它还能帮助保存肌肉质量以对抗恶病质。

2023年6月17～19日在瑞典斯德哥尔摩召开了第16届肌少症、恶病质和消耗性疾病学会学术年会，该会是国际上有关肌少症、恶病质以及消耗性疾病领域的权威学术会议，来自全球多国的相关专家与会，并进行汇报演讲与学术讨论。内容涵盖从恶病质的基础研究到临床实践各方面最新进展，主要热点议题包括恶病质发病机制研究进展、骨骼肌组织脂肪X、恶病质临床防治工作及临床研究规范开展经验等。

2023年9月，上海中医药大学交叉科学研究院对恶病质的研究的深入，一些具有抗炎、抗癌、抗氧化等药理活性的天然产物在改善X恶病质的症状上显示出潜在的治疗作用。

2023年11月，中国人民解放军总医院第六医学中心中医医学部中医科认为恶病质属于中医“虚劳”范畴，病因为大病久病，药邪损伤，失于调治，日久不复。早期应以健脾和胃、益气养血为法治疗；中期以脏腑为经度、以气血阴阳为纬度综合诊治；晚期应着力补肾、培补元阴元阳。另外，在体质允许的情况下需要治疗癌毒，减轻癌灶对脏腑的影响以及癌毒对气血阴阳的消耗。熟练掌握X恶病质的病因病机发展规律、采用分期诊治X恶病质可以做到X补益，提高疗效。

展开[1]吴涛, 徐圣洁, 李晓, 王咏, 马度芳. 外泌体在恶病质炎症反应中的作用及机制研究进展[J]. 解放军医学杂志, 2023-05-01, 48(5): 602-608. [2023-12-21].

[2]周开国, 何桂珍. X恶病质的机制及可能的治疗[J]. 基础医学与临床, 2011-01-01, 31(1): 104-107. [2023-12-23].

[3]中国抗癌协会X营养专业委员会. X恶液质临床诊断与治疗指南(2020版)[J]. 中国X临床, 2021-04-30, 48(8): 379-385. [2023-12-23].

[4]张凤, 杜建, 冷吉燕. 肌肉减少症与恶病质[J]. 中国老年学杂志, 2022-02-25, 42(4): 999-1006. [2023-12-21].

[5]刘汇泉, 于世英. X恶病质发病机制和临床诊疗的研究进展[J]. 临床X学杂志, 2018-01-01, 23(7): 648-654. [2023-12-23].

[6]智能医疗对希波克拉底传统的挑战及其反思.中国知网. [2023-12-21].

[7]1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖靶向VEGFA经ERКJNK通路诱导胃癌细胞凋亡与自噬激活的作用机制.中国知网. [2023-12-21].

[8]郭东霖, 侯恩存, 覃凤飞, 邱汉波, 周尧红, 郭凯凯, 陈晓宇. 从生长激素释放肽到阿拉莫林:癌症恶液质的治疗进展[J]. 临床X学杂志, 2020-11-28, 25(11): 1043-1047. [2023-12-23].

[9]从生长激素释放肽到阿拉莫林:癌症恶液质的治疗进展.中国知网. [2023-12-23].

[10]肌肉减少症与恶病质.中国知网. [2023-12-23].

[11]癌性恶病质mRNA疗法问世.中国知网. [2023-12-21].

[12]2023年“第16届肌少症、恶病质和消耗性疾病协会学术年会”热点内容介绍.中国知网. [2023-12-23].

[13]天然产物改善X恶病质的研究进展.中国知网. [2023-12-23].

[14]X恶病质的中医分期诊治思路探析.中国知网. [2023-12-23].