乙型肝炎病毒

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV），在分类上归属于嗜肝DNA病毒科（Hepadnaviridae）正嗜肝DNA病毒属（Orthohepadnavirus），是乙型肝炎的病原体。1972年，世界卫生组织（WHO）将其正式命名为乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface anti gen，HBsAg）。

1965年，Blumberg等报道澳大利亚抗原，1967年，Krugman等发现澳大利亚抗原与肝炎有关，故称其为肝炎相关抗原（hepatitis associated antigen，HAA）。1970年，Dane等在电镜下发现HBV完整颗粒，称为Dane颗粒。1972年，世界卫生组织将其命名为乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface anti gen，HBsAg）。

HBV是嗜肝DNA病毒科(Hepadnavirus)正嗜肝DNA病毒属(Orthohepadnavirus)的一员，该属其他成员包括土拨鼠肝炎病毒(Woodchuckhepatitis virus，WHV)及地松鼠肝炎病毒(Ground squirrel hepatitis virus，SHV)。鸭乙型肝炎病毒(Duchhepatitis B virus，DHBV)则是同科中禽嗜肝DNA病毒属(Avihepadnavirus)的一员。

称为Dane颗粒，是具有感染性的完整的HBV颗粒，电镜下呈球形，具有双层结构，直径约42nm，外层相当于病毒的包膜，由脂质双层和病毒编码的包膜蛋白组成。包膜蛋白有3种，分别为小蛋白（smallprotein，S蛋白）、中蛋白（middleprotein，M蛋白）和大蛋白（largeprotein，L蛋白），三者的比例约为4：1：1。S蛋自为HBV表面抗原（hepatitis B surface anti gen，HBsAg）。M蛋自含HBsAg及前S2蛋白（PreS2），L蛋白含HBsAg、PreS2和前S1蛋白（PreS1）。内层为病毒的核心，相当于病毒的核衣壳，呈20面体立体对称，直径约27nm，核心表面的衣壳蛋白也称为HBV核心抗原（hepatitis B core antigen，HBcAg）。病毒核心内部含病毒的双链DNA和DNA多聚酶等（见下图）。

HBV感染者血清电镜照片 A.小球形颗粒 B.管形颗粒 C.呈大球形的Dane颗粒

为一种中空颗粒，直径为22nm，大量存在于感染者的血液中，主要成分为HBsAg，是由HBV在肝细胞内复制时产生过剩的HBsAg装配而成，不含病毒DNA及DNA多聚酶，因此无感染性。

由小球形颗粒聚合而成，直径与小球形颗粒相同，长度约为100-500nm，亦存在于血液中。

HBV基因组结构独特而精密，由不完全的环状双链DNA组成，长链（负链）约含3200个碱基（bp），短链（正链）的长度可变，相当于长链的50%~80%。HBV基因组中4个开放读码框（openreadingframe，ORF）均位于长链，分别是S区，C区，P区和X区，其中S区完全嵌合于P区内，C区和X区分别有23%和39%与P区重叠，C区和X区有4%~5%重叠，“ORF”重叠的结果使HBV基因组利用率高达150%。

S区又分为前S1、前S2及S三个编码区，分别编码前S1蛋白（preS1），前S2蛋白（preS2）及HBsAg。HBsAg为小分子蛋白或主蛋白；preS2与HBsAg合称为中分子蛋白；三者合称为大分子蛋白，前S蛋白有很强的免疫原性。

C区由前C基因和C基因组成，编码HBeAg(hepatitis B e antigen)和HBcAg(hepatitis B cantigen)。前C基因开始编码(含前C基因和C基因)的蛋白质经加工后分泌到细胞外即为HBeAg，C基因开始编码(仅含C基因)的蛋白质为HBcAg。

P区是最长的读码框，编码多种功能蛋白，包括具有反转录酶活性的DNA 聚合酶、RNA 酶H等参与HBV的复制。

X基因编码X蛋白，即HBxAg(hepatitis B antigen)，HBxAg具有反式激活作用(transactivation)，可激活HBV本身的、其他病毒或细胞的多种调控基因促进HBV或其他病毒(如艾滋病病毒)的复制。另外，HBxAg在原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的发生中可能起重要作用。

HBV基因组结构及编码蛋白

1、HBsAg与抗-HBs：成人感染HBV后最早1~2周、最迟11~12周血中首先出现HBsAg。急性自限性HBV感染时血中HBAg大多持续1~6周最长可达20周。无症状携带者和慢性患者HBsAg可持续存在多年，甚至终身。HBsAg本身只有抗原性，无传染性。抗-HBs是一种保护性抗体，在急X染后期，HBsAg转阴后一段时间开始出现，在6~12个月内逐步上升至高峰，可持续多，但滴度会逐步下降；约半数病例抗-HBs（乙型肝炎表面抗体）在HBsAg转阴后数月才可检出：少部分病例HBsAg转阴后始终不产生抗-HBs。抗-HBs阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎恢复期、既往感染及肝X接种后。

2、HBeAg与抗-HBe：HBeAg（乙型肝炎E抗原）是一种可溶性蛋白，一般仅见于HBsAg阳性血清。急性HBV感染时HBeAg的出现时间略晚于HBsAg。HBeAg的存在表示患者处于高感染低应答期。HBeAg消失而抗-HBe（乙型肝炎E抗体）产生称为e抗原血清转换(e antigen seroconversion)。每年约有10%的病例发生自发血清转换。抗-HBe阳转后，病毒复制多处于静止状态，传染性降低。部分患者仍有病毒复制、肝炎活动。

3、HBcAg与抗-HBe：血液中HBcAg（乙型肝炎核心抗原）主要存在于Dane颗粒的核心，游离的HBcAg极少，因此较少用于临床常规检测。肝组织中HBcAg主要存在于受感染的肝细胞核内。HBcAg有很强的免疫原性，HBV感染者几乎均可检出抗-HBc（乙型肝炎核心抗体），除非HBV C基因序列出现极少见的变异或感染者有免疫缺陷。抗-HBc IgM（乙肝核心抗体-IgM）是HBV感染后较早出现的抗体，绝大多数出现在发病第1周，多数在6个月内消失，抗-HBc IgM阳性提示急性期或慢性肝炎急性发作。抗-HBe IgC出现较迟，但可保持多年甚至终身。

HBV病毒流行有地区性差异，按流行的严重程度分为低、中、高度三种流行地区。低度流行区HBsAg携带率0.2%~0.5%，以北美西欧、澳大利亚为代表。中度流行区HBsAg携带率2%~7%以东欧、地中海、日本、俄罗斯为代表。高度流行区HBsAg携带率8%~20%以热带非洲、东南亚和中国为代表；有性别差异：男性高于女性，男女比例约为1.4：1；无明显季节性；以散发为主；有家庭聚集现象，此现象与母婴传播及日常生活接触传播有关；婴幼儿感染多见。

全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，中国1~59岁一般人XHbsAg携带率为7.18%，约9300万，其中慢性HBV感染患者约2000万。每年约有65万人死于HBV感染所致肝硬化、肝竭和肝细胞癌。

主要是急、慢性乙型肝炎患者和病毒携带者。急性患者在潜伏期末及急性期有传染性。慢性患者和病毒携带者作为传染源的意义最大，其传染性与X中HBV DNA含量成正比关系。在感染者的血液、X、唾液、乳汁X分泌物、X等多种X中均检测到HBV，不论在潜伏期、急性期或慢性活动期，病人的血液和X都有传染性。HBV携带者因无症状，不易被发现，因此是HBV的重要传染源。

HBsAg和HBeAg双阳性母亲的HBV传播率可高达95%，传播方式包括宫内感染围产期传播、哺乳或密切接触传播，其中围产期传播是母婴传播的主要传播途径，常发生在分娩时新生儿破损的皮肤X与母体的血液接触而受感染。HBV的宫内感染虽不常见，但若孕妇体内病毒载量高则可能发生胎儿宫内感染。宫内感染主要经X获得，约占HBsAg阳性母亲的5%，可能与X期X轻微剥离有关。经X或X传播的可能性未被证实。围生期传播或分娩过程是母婴传播的主要方式，婴儿因破损的皮肤或X接触母血、羊水或X分泌物而传染。分娩后传播主要由于母婴间密切接触。在中国，母婴传播较多，人X中HBsAg阳性的HBV携带者中30%以上是由其传播积累而成。

HBV在血液循环中大量存在，感染者血液中的病毒颗粒含量可高达10/ml，微量的污染血进入人体即可导致感染。输血或血制品、器官移植、外科手术、牙科手术血液透析、采血、注射及内镜等诊疗过程均可导致传播。此外，X(文身)、静脉药瘾者及皮肤X的微小损伤等亦可导致感染。随着一次性注射用品的普及，医源性传播已明显下降。虽然对供血员进行严格筛选，但不能筛除HBsAg阴性的HBV携带者。

与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个X者，其感染HBV的危险性增高。由于HBV感染者的唾液X及X分泌物等X中均含有病毒因此，性滥交者、同性恋者及不安全X者是HBV感染的高危人X，HBV感染者的X也比其他家庭成员更易受到感染。在中国等HBV高流行区，性传播不是HBV的主要传播方式，但在低流行区，HBV感染主要发生在性乱者和静脉药瘾者中。此外，HBV感染有一定的家庭聚集性，日常生活密切接触共用剃刀或牙刷等亦可造成传播。

抗-HBs阴性者均为易感人X。婴幼儿是获得HBV感染的最危险时期。新生儿通常不具有来自母体的先天性抗-HBs，因而普遍易感。高危人X包括HBsAg阳性母亲的新生儿、HBsAg阳性者的家属、反复输血及血制品者（如血友病患者）、血液透析患者、多个X者、静脉药瘾者、接触血液的医务工作者等。感染后或X接种后出现抗-HBs者有免疫力。

不同类型病毒感染引起的肝炎潜伏期不同，HBV感染引起的乙型肝炎潜伏期为1~6个月，平均为3个月。

HBV的致病机制尚未完全明确，肝细胞是HBV的靶细胞，但HBV感染通常不会对肝细胞造成直接损伤，免疫病理反应以及病毒与宿主细胞的相互作用是HBV的主要致病机制。在HBV感染早期，活化的NK细胞（自然杀伤细胞）、单核-巨细胞和细胞样树突状细胞等可发挥早期抗病毒作用。随后，存在于血液或肝细胞表面的病毒或病毒抗原成分可诱导机体产生适应性免疫应答。免疫反应的强弱与疾病的临床过程及转归密切相关。

HBV感染的自然病程是复杂和多变的，同时受到很多因素的影响。慢性HBV感染的自然病程一般可分为四个阶段，X阶段为免疫耐受期，其特点是HBV复制活跌，血清HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA滴度水平通常>200000IU（>10拷贝/ml），血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平正常或轻度升高，无或仅有缓慢肝纤维化进展。第二阶段为免疫清除期，表现为HBV DNA载量>2000IU/ml，ALT持续或间接升高和肝组织学有中度或严重坏死炎症等表现，肝纤维化可快速进展，部分可发展为肝硬化或肝衰竭。第三阶段为低（非）复制期，这一阶段表现为HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA低或检测不到（<2000IU/ml），ALT正常，肝细胞炎症轻微。第四阶段为再活跃期，低（非）复制期可以持续终生，但也有部分患者可能随后出现自发的或免疫抑制等导致HBV DNA复制，出现伴或不伴HBeAg血清转换，HBV DNA载量升高和ALT持续或反复异常。并非所有HBV感染者都经过以上四个阶段，青少年或成年期感染HBV，多无免疫耐受期而直接进入免疫清除期。

慢性乙型肝炎的自然病程

活化的CD8和CD4T细胞在底清除HBV过程中起关键作用，CD8T细胞(CTL)通过识别肝细胞膜上的HBV抗原成分和MHC-Ⅰ类分子而与之结合，继而分泌穿孔素(perforin)和颗粒酶等效应分子直接杀伤靶细胞；活化的CD4Th1细胞能分泌IFN-γ（γ-干扰素）、IL-2（白细胞介素-2）和TNF-α（X坏死因子α）等多细胞因子，通过激活巨噬细胞、NK细胞、促进CTL的增殖分化及诱导炎症反应等发挥抗病毒效应；HBV感染可诱导肝细胞凋亡，感染的肝细胞表面可表达高水平的Fas（跨膜受体），CTL通过Fas配体(Fas ligand，FasL)而与肝细胞结合，诱导肝细胞凋亡。然而，特异性细胞免疫效应在清除病毒的同时伴随着肝细胞损伤，过度的细胞免疫反应可引起大面积的肝细胞破坏导致重型肝炎。若特异性细胞免疫功能低下则不能有效清除病毒，病毒在体内持续存在而形成慢性肝炎。

HBV感染可导机体产生抗-HBs和抗-PreS1（抗前S1抗体）等特异性抗体，这些抗体通过直接清除血循环中游离的病毒或阻断病毒对肝细胞的吸附而起免疫保护作用然而，血中的HBsAg、HBcAg和HBeAg及其相应抗体可形成免疫复合物并随血液循环沉积于肾小球基底膜、关节滑液囊等处，激活补体，导致亚型超敏反应，故乙型肝炎病人可伴有肾小球肾炎、关节炎等肝外损害。如果免疫复合物大量沉积于肝内，可使肝毛细管栓塞，导致急性肝坏死，临床上表现为重型肝炎。

HBV感染肝细胞后，细胞膜上除出现病毒特异性抗原外，还会引起肝细胞表面自身抗原发生改变暴露出肝特异性脂蛋白(liver specific protein，LSP)和肝细胞膜抗原(LMAg)。这些抗原可作为自身抗原诱导机体产生自身抗体，通过ADCC作用（抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用）、CTL的杀伤作用或释放细胞因子等直接或间接损伤肝细胞。在慢性肝炎病人血清中常可检测到LSP抗体、抗核抗体或抗平滑肌抗体等自身抗体。

机体对HBV的免疫耐受是导致HBV持续X染的重要原因。当HBV感染者细胞免疫和X免疫处于较低水平或完全缺乏时，机体既不能有效地清除病毒，也不能产生有效的免疫应答杀伤靶细胞，病毒与宿主之间“和平共处”，形成免疫耐受，临床上表现为无症状HBV携带状态或慢性持续性肝炎。对HBV的免疫耐受可发生在母婴垂直感染和成人感染过程中，当发生HBV宫内感染时，胎儿胸腺淋巴细胞与HBV抗原相遇，导致特异性巴细胞克隆被排除而发生免疫耐受；幼龄感染HBV后，因免疫系统尚未发育成熟，也可对病毒形成免疫耐受；成人HBV感染后，如果病毒的感染量大，导致特异性T细胞被耗竭或由于大量细胞凋亡而使特异性T细胞消耗过多时，机体也可形成免疫耐受。此外，HBV感染后，机体免疫应答能力低下，干扰素产生不足，可导致靶细胞的MHC-Ⅰ类抗原表达低下由于CTL杀伤靶细胞需要MHCⅠ类抗原的参与，因此靶细胞MHC-Ⅰ抗原表达低下可使CTL的杀伤作用减弱，不能有效地清除病毒，形成慢X染。

机体对HBV的免疫效应具有双重性：既可清除病毒，也可造成肝细胞的损伤。当机体免疫功能正常时，感染后可获得特异性的免疫保护，很快将病毒局限化，受累的肝细胞不多，可通过彻底清除病毒而痊愈，临床上表现为急性肝炎。相反，若被感染的肝细胞较多，机体出现强烈的免疫反应导致大量的肝细胞坏死，表现为重型肝炎。当机体免疫功能低、免疫耐受或由于病毒变异而发生免疫逃逸时，机体免疫系统不能有效清除病毒，病毒则持续存在并不断复制，表现为慢性肝炎。慢性肝炎造成的肝细胞慢X变过程可促进成纤维细胞增生，引起肝硬化。

HBV DNA的4个ORF区均可发生变异导致病毒的抗原性和机体的适应性免疫应答随之改变，从而影响疾病的发生、发展与转归。常见的变异形式有以下几种：S基因编码的“a”抗原表位基因可发生点突变或插人突变，“a”基因的变异可导致HBsAg原性改变，使现有的诊断方法不能检出，临床上虽有HBV感染HBsAg阴性结果出现所谓的“诊断逃逸”；preC基因的变异常发生在1896位核酸，该位核酸由鸟吟(C)变为腺吟(A)，使preC区的第28位密码子由TGG变为终止密码子TAC，从而不能转译出完整的HBeAg，表现为HBeAg阴性并导致出现“免疫逃逸”使病毒能逃避机体的免疫清除作用；C基因编码的HBcAg是特异性CTL的靶抗原C基因基本核心启动子的A1762T和C1764A双突变可影响C基因的转录导致HBcAg抗原位点的改变，从而影响CTL对HBcAg的识别，产生“CTL逃逸突变株”影响CTL对靶细胞的杀伤；在长期接受逆转录酶抑制剂或DNA聚合酶抑制剂治疗的过程中，HBV的P区基因可发生突变导致耐药性变异。

HBV感染与原发性肝细胞癌有密切关系。研究发现出生即感染土拨鼠肝炎病毒(WHV)的土拨鼠，经3年饲养后X发生肝癌而未感染WHV的土拨鼠无一发生肝癌；流行病学调查的结果显示，中国90%以上的HCC病人感染过HBV，HBsAg携带者较正常人发生原发性肝癌的危险性200倍以上；肝癌胞染色体中有HBV DNA的整合整合的HBV基因片段有50%左右为负链DNA5’末端片段，即χ基因片段，而χ基因编码的X蛋白可通过广泛的反式激活作用和其他多种生物学作用影响细胞周期，促进细胞转化，导致肝癌的发生。

包括急性黄疸型肝炎和急性无黄疸型肝炎。各型病毒均可引起，成年急性乙型肝炎约10%转慢性。

临床经过的阶段性较为明显，可分为三期。

黄疸前期：乙型肝炎起病相对较缓，仅少数有发热。此期主要症状有全身之力、食欲减退、恶心、呕吐、厌油、腹胀、肝区痛、尿色加深等，肝功能改变主要为丙氨酸氨基酸转移酶（ALT）、天冬氨酸转移酶（AST）升高，该期持续5~7天。

黄疸期：尿黄加深，巩膜和皮肤出现黄疸，1~3周内黄疸达高峰。部分患者可有一过性粪色变浅、皮肤痛痒、心动徐缓等梗阻性黄疸表现。肝大，质软、边缘锐利，有压痛及即痛。部分病例有轻度脾大。肝功能检查ALT和胆红素升高，尿胆红素阳性，该期持续2~6周。

恢复期：症状逐渐消失，黄疸消退，肝、脾回缩，肝功能逐渐恢复正常，该期持续1~2个月。总病程2~4个月。

黄疸

除无黄疸外，其他临床表现与黄疸型相似。无黄疸型发病率远高于黄疸型。无黄疸型通常起病较缓慢，症状较轻，主要表现为全身乏力，食欲下降，恶心，腹胀，肝区痛，肝大，有轻压痛及即痛等。恢复较快，病程多在3个月内。有些病例无明显症状，易被忽视。

急性肝炎病程超过半年，或原有乙、丙、丁型肝炎急性发作再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常者。依据病情轻重可分为轻、中、重三度。

轻度：病情较轻，可反复出现乏力、头晕、食欲有所减退、厌油、尿黄、肝区不适、睡眠欠佳、肝稍大有轻触痛，可有轻度脾大。部分病例症状、体征缺如。肝功能指标仅1或2项轻度异常。

中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间。

重度：有明显或持续的肝炎症状，如乏力、食欲缺乏、腹胀、尿黄、便糖等，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大，ALT和（或）AST反复或持续升高，白蛋白降低、免疫球蛋白明显升高。如发生ALT和AST大幅升高，血清总胆红素超出正常值，提示重症倾向，疾病可迅速向肝衰竭发展。

病因及诱因复杂，表现一系列肝衰竭综合征：极度乏力，严重消化道症状，神经、精神症状（嗜睡、性格改变、烦躁不安、昏迷等），有明显X现象，凝血酶原时间显著延长（常用国际标准化比值INR>1.5）及凝血酶原活动度（PTA）<40%。黄疸进行性加深，胆红素上升大于正常值10倍。可出现中毒性鼓肠，肝臭，肝肾综合征等。可见扑翼样震颤及病理反射，肝浊音界进行性缩小。胆酶分离，血氨升高等。

根据病理组织学特征和病情发展速度，重型肝炎(肝衰竭)可分为四类：

1、急性重型肝炎（急性肝衰竭，acute liver failure，ALF）：又称暴发型肝炎（fulminant hepatitis），特征是起病急，发病2周内出现以Ⅰ度以上肝性脑病为特征的肝衰竭综合征。发病多有诱因。该型病死率高，病程不超过3周。

2、亚急性重型肝炎（亚急性肝衰竭，subacute liver failure SALF）：又称亚急性肝坏死。起病较急发病15天~26周内出现肝衰竭综合征。首先出现Ⅱ度以上肝性脑病者，称脑病型；首先出现腹水及其相关症候(包括胸腔积液等)者，称为腹水型。晚期可有难治性并发症，如脑水肿，消化道大X，严重感染，电解质紊乱及酸碱平衡失调。白细胞升高，血红蛋白下降，低血糖，低胆固醇，低胆碱酷酶一旦出现肝肾综合征，预后极差。该型病程较长，常超过3周至数月。容易转化为慢性肝炎或肝硬化。

3、慢加急性(亚急性)重型肝炎（慢加急性(亚急性）肝衰竭，acute-on-chronic liver failure，ACLF）：是在慢性肝病基础上出现的急性或亚急性肝功能失代偿。

4、慢性性重型肝炎（慢性肝衰竭，chronic liver failure，CLF）：是在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水或门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。

以肝内淤胆为主要表现的一种特殊临床类型，又称为毛细胆管炎型肝炎。急性游胆型肝炎起病类似急性黄疸型肝炎，大多数患者可恢复。在慢性肝炎或肝硬化基础上发生上述表现者，为慢性淤胆型肝炎。有梗阻性黄疸临床表现：皮肤X，粪便颜色变浅，肝大。肝功能检查血清总胆红素明显升高。

根据肝组织病理及临床表现分为代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化：

1、代偿性肝硬化：指早期肝硬化，属Child-Pugh（肝脏储备功能量化评估分级标准）X。ALB（白蛋白）≥35g/L，TBil（血清总胆红素）<35μmol/L，PTA（凝血酶原活动度）>60%。可有门脉高压征，但无腹水、肝性脑病或上消化道大X。

2、失代偿性肝硬化：指中晚期肝硬化，属Child-PughB、C级。有明显肝功能异常及失代偿征象，如ALB<35g/L，A/G（白蛋白与球蛋白的比值）<1.0，TBil>35μmol/L，PTA<60%。可有腹水、肝性脑病或门静脉高压引起的食管、胃底静脉明显曲张或破裂X。

HBV感染的实验室诊断方法主要是血清标志物检测，包括抗原抗体检测和病毒核酸检测等。

用ELISA检测（酶联免疫吸附测定）病人血清中HBV抗原和抗体是临床上诊断乙型肝炎最常用的检测方法。主要检测HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe及抗HBc(俗称“两对半”)必要时也可检测PreS1抗原和PreS2抗原。

1.HBsAg和抗-HBs

HBsAg大量存在于感染者的血液中，是机体感染HBV后最先出现的血清学指标，HBsAg阳性见于急性肝炎、慢性肝炎或无症状携带者，是HBV感染的重要标志，也是筛选献血员的必检指标。急性肝炎恢复后，一般在1~4个月内HBsAg消失，若持续6个月以上则认为已向慢性肝炎转化。无症状HBV携带者的肝功能正常，但可长期HBsAg阳性。HBsAg阴性并不能完全排除HBV感染需注意因S基因突变或低水平表达导致的诊断逃逸。抗-HBs是HBV的特异性中和抗体，见于乙型肝炎恢复期、既往HBV感染者或接种HBVX后。抗HBs的出现表示机体对乙型肝炎有免疫力。

2.HBeAg和抗-HBe

HBeAg是PreC蛋白翻译加工后的产物其消长与病毒颗粒及病毒DNA多聚酶的消长基本一致，因此HBeAg阳性提示HBV在体内复制活跃，有较强的传染性，如转为阴性表示病毒复制减弱或停止。若持续阳性则提示有发展成慢性肝炎的可能。抗-HBe阳性表示机体已获得一定的免疫力，HBV复制能力减弱，传染性降低。但在PreC基因发生变异时，由于变异株的免疫逃逸作用，即使抗-HBe阳性，病毒仍大量增殖，因此，对抗-HBe阳性的病人也应注意检测其血中的HBV DNA，以全面了解病毒的复制情况。

3.抗-HBc

HBcAg是病毒的衣壳蛋白，其外有包膜包裹，仅存在于病毒颗粒内及感染的肝细胞中，一般不在血液循环中游离存在，不易在血清中检出，故不用于常规检测。抗-HBc产生早，滴度高持续时间长，几乎所有急性期病例均可检出。抗-HBc IgM阳性提示HBV处于复制状态具有强的传染性。抗-HBc IgG（乙型肝炎核心抗体免疫球蛋白G）在血中持续时间较长，是感染过HBV的标志低滴度的抗-HBc IgG提示既往感染高滴度提示急X染。

4.PreS1抗原和PreS2抗原

PreS和PreS2抗原的出现与病毒的活动性复制有关且含量的变化与血中HBV DNA的含量成正比，因此这两种抗原的检出可作为病毒复制的指标。但抗-PreS1及抗-PreS2检测在临床上不常用。

HBV 抗原抗体检测结果及临床意义

一般采用PCR（聚合酶链反应）检测或qPCR（实时荧光定量多聚核苷酸链式反应）法检测HBV DNA感染者血清HBV DNA出现早在慢X染者中HBV DNA可持续阳性，检出HBV DNA是病毒复制和传染性的最可靠的指标，因此被广泛应用于临床诊断和药物效果评价。

HBV感染的临床和血清学过程

1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBeAg阳性和HBV DNA阳性，抗-HBe阴性，血清ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。

2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，血清ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。

根据生化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎可进一步分为轻度、中度和重度。

1.慢性HBV携带者：血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg或抗-HBe阳性，但1年内连续随访3次以上，血清ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常或轻度异常。

2.低复制HBsAg携带者：血清HBsAg阳性HBeAg阴性抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA检测不到(PCR法)或低于最低检测限，1年内连续随访3次以上ALT均在正常范用。肝组织学检查显示Knodell肝炎活动指数(HAI)<4或其他的半定量计分系统病变轻微。

血清HBsAg阴性但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性。另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA阳性外，其余HBV血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。

常有药物或感染等诱因，表现为贫血、腰痛、发热、而红蛋白尿、网织红细胞升高，黄大多较轻，主要为间接胆红素升高。

常见病因有胆囊炎、胆石症，胰头癌，壶腹周围癌，肝癌，胆管癌，阿米巴脓肿等。有原发病症状、体征，肝功能损害轻，以直接胆红素为主。肝内外胆管扩张。

巨细胞病毒感染（CMV）、传染性单核细胞增多症（EBV）等。可以根据原发病的临床特点和病原学、血清学检查结果进行鉴别。

如肾综合征X热、虫病、伤寒、钩端螺旋体病、阿米巴肝病、急性血吸虫病、华支睾吸虫病等。主要根据原发病的临床特点和实验室检查加以鉴别。

有使用肝损害药物的历史，停药后肝功能可逐渐恢复。肝炎病毒标志物阴性。

有长期大量饮酒的历史，肝炎病毒标志物阴性。

主要有原发性胆汁性肝硬化（PBC）和自身免疫性肝病（AIH）。PBC主要累及肝内胆管，自身免疫性肝病主要破坏肝细胞。诊断主要依靠自身抗体的检测和病理组织检查。

大多继发于肝炎后或身体肥胖者。而中三酰甘油多增高，B超有较特异的表现。X急性脂肪肝多以急性腹痛起病或并发急性胰腺炎，黄疸深，肝缩小，严重低血糖及低蛋白血症，尿胆红素阴性。

血清铜及铜蓝蛋白降低，眼角膜边沿可发现凯-弗环(Kayser-Fleischerring)。

1.休息：急性肝炎早期，应住院或留家隔离治疗休息；慢性肝炎应适当休息，病情好转后应注意动静结合，恢复期逐渐增加活动，但仍需避免过劳。

2.饮食与营养：急性肝炎者食欲缺乏，应进易消化、富含维生素的清淡饮食；若食欲明显减退且有恶心呕吐者，可短期静脉滴注10%~20%的葡萄糖液、维生素和电解质等。肝炎病人禁止饮酒。

对于肝功能异常者，可适当选用还原型谷胱甘肽、甘草酸制剂、双环醇、维生素E等抗炎、减轻过氧化损伤等药物。伴有肝内胆汁淤积的病人，可选用熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等。

HBV感染所致的急性乙肝，一般不需要抗病毒治疗，但出现以下情况之一可使用抗病毒治疗，以降低慢性化发生：1、HBV-DNA>2000U/ml(相当于10拷贝/ml)。2、感染时间＞4周，而HBV-DNA及HBsAg仍未阴转者。3、若能行基因分型，C基因型及D基因型者需抗病毒治疗。

HBV感染所致的慢性乙肝常需要抗病毒治疗，其指征为：1、HBeAg阳X人，HBV-DNA≥20000U/ml(相当于10拷贝/ml)；HBeAg阴X人，HBV-DNA≥2000U/ml(相当于10拷贝/ml)。2、ALT（谷丙转氨酶）水平一般要求ALT持续升高≥2xULN。3、肝硬化，无论有无病毒复制。

用于乙型肝炎的治疗的高效药物缺乏。常用的抗病毒药物有干扰素和核苷类似物两大类，干扰素类药物包括IFN-a（α干扰素，Interferon α）及聚乙二醇干扰素(pegylated interferon，Peg-IFN)。核苷类似物常用的有拉米夫啶(lamivudine，LAM)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil，ADV)、贝西福韦(besifovir)和恩替卡韦(entecavir，ETV)等这类药物通过竞争性抑制HBV DNA聚合酶的逆转录酶活性而抑制病毒复制。但是上述两类药物虽能有效抑制病毒复制，但难于彻底清除病毒。此外，清热解毒、活血化淤的中草药等对HBV感染有一定的疗效。

对于慢性乙型肝炎病毒携带者，可照常工作，但应定期检查，随访观察，并动员其做肝穿刺活检，以便进一步确诊和进行相应治疗。

对于各型（包括乙型）重症肝炎患者，可使用人工肝或肝移植进行治疗。人工肝支持系统包括血浆置换、血液滤过、血液透析等，主要作用是清除患者血中毒性物质及补充生物活性物质，治疗后可使血胆红素明显下降，凝血酶原活动度升高。这一治疗手段对早期重型肝炎有较好疗效，对于晚期重型肝炎亦有助于争取时间让肝细胞再生或为肝移植作准备。

肝移植技术已基本成熟。采用核苷类似物、高效价抗乙肝免疫球蛋白进行移植前后抗病毒治疗明显提高了HBV感染所致的重型肝炎患者肝移植的成功率。肝移植是晚期肝炎患者的主要治疗手段，术后5年生存率可达70%以上。由于肝移植价格昂贵，供肝来源困难，排斥反应，继发感染(如巨细胞病毒)等阻碍其广泛应用。

肝炎患者和病毒携带者是主要的传染源。急性患者应隔离治疗至病毒消失。慢性患者和携带者可根据病毒复制指标评估传染性大小。符合抗病毒治疗情况的尽可能予抗病毒治疗。凡现症感染者不能从事食品加工，饮食服务，托幼保育等工作。对献血员进行严格筛选，不合格者不得献血。

对HBV感染育龄期及X母亲的管理：1.有生育要求的CHB（慢性乙型肝炎）患者，若有治疗适应证，应尽量在孕前应用IFN（干扰素）或NAs（核苷类似物）治疗，如意外X应用IFN-α（α干扰素）者应终止X，应用NAs者，应选择TDF（替诺福韦酯）或LdT（替比夫定）抗病毒治疗。

2.X中、后期如果母亲HBV DNA载量>2×10IU/ml，在与患者充分沟通，知情同意基础上，于X24~28周开始予TDF、LdT抗病毒，产后停药，母乳喂养。

3.男性育龄期患者应用IFN-α治疗应在停药后6个月方可生育应用NAs治疗对生育影响及传播意义尚无证据表明利弊。

乙型肝炎加强托幼保育单位及其他服务行业的监督管理，严格执行餐具、食具消毒制度。理发、美容、洗浴等用具应按规定进行消毒处理。养成良好的个人卫生习惯，接触患者后用肥皂和流动水洗手。提倡使用一次性注射用具，各种医疗器械及用具实行一用一消毒措施。对带而及X污染物应严格消毒处理。加强血制品管理，每一个献血员和每一个单元血液都要经过最敏感的方法检测HBsAg和抗-HCV（丙肝病毒抗体），有条件时应同时检测HBV DNA和HCV RNA（丙型肝炎病毒的的核糖核酸）。采取主动和被动免疫阻断母婴传播。

（1）乙型肝炎X

接种乙型肝炎X是中国预防和控制乙型肝炎流行的最关键措施。易感者均可接种，新生儿应进行普种，与HBV感染者密切接触者、医务工作者、同性恋者、药瘾者等高危人X及从事托幼保育、食品加工、饮食服务等职业人X亦是主要的接种对象。现普遍采用0、1、6个月的接种程序，每次注射10~20μg（基因工程X），高危人X可适量加大剂量，抗-HBs阳转率可达90%以上。接种后随着时间的推移，部分人抗-HBs水平会逐渐下降，宜加强注射一次。HBV慢X染母亲的新生儿出生后立即注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG)100~200IU，24小时内接种乙肝X10μg，出生后1个月重复注射一次，6个月时再注射乙肝X，保护率可达95%以上。

（2）乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）

属于被动免疫。从人血液中制备。主要用于HBV感染母亲的新生儿及暴露于HBV的易感者，应及早注射，保护期约3个月。

2016年，世卫组织制定了《2016年—20X全球卫生部门艾滋病、病毒性肝炎和性传播感染战略》，提出实现一个无病毒性肝炎传播的世界，所有病毒性肝炎患者都能获得安全、负担得起和有效的预防、护理和治疗服务。目标是到2о30年消除病毒性肝炎的公共卫生威胁，即以2015年为基础，到2о30年，病毒性肝炎新发感染率下降90%，死亡率降低65%。

2004年10月1日，X届世界肝炎认知日宣传活动在比利时布鲁塞尔举行。由于7月28日是已故诺贝尔奖得主巴鲁克·布隆伯格的诞辰日，2010年5月，世卫组织决定，为X这位乙肝病毒发现者，从2011年开始将每年的世界肝炎日从5月19日变更为7月28日。20X，世界肝炎日的主题为“使肝炎关怀服务更贴近患者”。这一主题倡导加强病毒性肝炎的医疗普及和健康教育，使肝炎医疗服务更贴近初级卫生设施和社区。

2023年世界肝炎日宣传海报

中国已将乙型肝炎作为重点疾病加以控制。消除母婴传播是预防和减少儿童新发感染乙肝的重要战略行动。20X，在多方面共同努力下，中国5岁以下儿童乙肝表面抗原携带率明显降低，有效减少了疾病传递。20X12月，中国国家卫生健康委发布了《消除艾滋病、X和乙肝母婴传播行动计划（2022-2025年）》，目标是到2025年在国家层面实现消除母婴传播结果指标。指标中要求，将乙肝母婴传播率下降至1%及以下，乙肝感染孕产妇所生儿童乙肝免疫球蛋白及时接种率达到95%及以上，首剂乙肝X及时接种率达到95%及以上。

1965年，美国医生巴鲁克·布隆伯格在2名多次接受输血治疗的病人血清中发现了一种异常的抗体，它能与血清中的抗原起反应而形成沉淀，这是一种性质不明的抗原。因为它来源于澳大利亚土著人，因此布隆伯格把它命名为“澳大利亚抗原”，简称“澳抗”。该抗原的发现引起了世界各国医学界的研究兴趣，到1969年，科学家们明确了这种抗原与乙型肝炎有关。次年，大卫·戴恩等科学家首次在电子显微镜下观察到了病毒样颗粒，称为“Dane颗粒”。后证实这一颗粒正是乙型肝炎病毒。1972年，世界卫生组织将其命名为乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface anti gen，HBsAg）。1979年，加利贝尔完成了对HBV的全基因组序列测定。

重庆医科大学感染性疾病分子生物学X重点实验室鉴别出了乙型肝炎病毒感染相关的易感基因UBE2L3，揭示了cccDNA（乙肝病毒共价闭合环状DNA）在体内持续稳定存在的新机制，为乙肝高危儿童的预防和慢性乙肝患者的治疗提供了重要的科学依据。

中国2018年启动的中国慢性乙型肝炎临床治愈(珠峰)工程项目研究结果显示，在优势人X(HBsAg≤1500IU/mL)中经过12-48周的药物治疗，HBsAg的清除率为10.3%-32.8%。因此，对于慢性乙肝患者，应积极尽早进行治疗，力争达到临床治愈的目标，以减少肝硬化失代偿、肝功能衰竭和肝癌的发生，从而改善患者生活质量和延长生存时间。

巴鲁克·布隆伯格

巴鲁克·布隆伯格（Baruch Blumberg，1925年-2011年），美国科学家，1925年出生于美国纽约，1965年，布隆伯格发现乙肝病毒，并把它命名为“澳大利亚抗原”，简称“澳抗”。1976年，布隆伯格因发现乙肝病毒和乙肝病毒致病机制而分享了当年的诺贝尔医学或生理学奖，他同时也是X代乙肝X的研制者。

展开[1]李凡, 徐志凯. 医学微生物学[M]. 第9版. 北京: 人民卫生出版社, 2018-07: 257-264. (8)

[2]X娟, 任红. 传染病学[M]. 第9版. 北京: 人民卫生出版社, 2018-09: 25-49. (25)

[3]Hepatitis B virus.ICTV. [2023-12-10].

[4]葛均波, 徐永健, 王辰. 内科学[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2018: 390.

[5]黄疸.中国医药信息查询平台. [2023-12-22].

[6]警惕肝炎，守护你我！.山东大学齐鲁医院. [2023-11-23].

[7]【山东科协每日科普】世界肝炎日｜小心肝，莫让健康“肝”着急.澎湃新闻. [2023-11-22].

[8]世界肝炎日：关爱你的“小心肝”.澎湃新闻. [2023-11-22].

[9]中国疾控动态. 2023年“世界肝炎日”主题宣传海报发布.微信公众平台. [2023-11-23].

[10]中国乙肝防控策略和工作进展.中国疾病预防控制中心. [2023-04-25].

[11]国家卫生健康委关于印发消除艾滋病、X和乙肝母婴传播行动计划（2022-2025年）的通知.国家卫生健康委. [2023-04-25].

[12]脆响. 乙肝病毒,人类传染病史上的头号天敌[J]. 知识就是力量, 2014(05)

[13]Virus-like particles in serum of patients with Australia-antigen-associated hepatitis..Semantic Scholar. [2023-04-25].

[14]陈娟、黄爱龙. 国际X期刊HEPATOLOGY再次发表我校乙型肝炎病毒研究最新成果[J]. 重庆医科大学学报, 2019, 44(02): 124. (2)

[15]病毒学家巴鲁克·布隆伯格(1925-2011).世界科学. [2023-05-05].