狼疮性肾炎

狼疮性肾炎（lupus nephritis，缩写LN）是系统性红斑狼疮（SLE）引起的肾损害，主要表现为血尿、蛋白尿、水肿、高血压和肾功能不全等。

LN的发病可能涉及遗传、环境、内分泌、免疫等因素：

1. 遗传：基因变异、人类组织相容复合物Ⅱ类分子多态性、补体遗传缺陷、非组织相容性复合物基因；

2. 环境：药物、部分工业/农业化学衍生物、烟草、染发剂、紫外线；

3. 内分泌紊乱：雌激素、X素升高；

4. 免疫系统异常。

免疫调节异常是主要问题，失去对细胞核自身抗原的免疫耐受是SLE的中心机制。

• 损伤性自身抗体产生：CD8效应性T淋巴细胞杀伤靶细胞，释放出核小体等自身抗原。树突细胞呈递自身抗原给T淋巴细胞，树突细胞表面的T淋巴细胞受体异常可以增加自身抗原的免疫原性，从而激活树突细胞和T辅淋巴细胞。正常情况下，调节性T细胞可以抑制这个过程。但SLE患者调节性T细胞减少。而且，SLE患者2型T辅助淋巴细胞因子过度产生，导致B淋巴细胞持续活化，自身抗体持续产生。

• 自身抗体可以和肾小球抗原结合，引起免疫炎症；也可以同肾小球上已种植的自身抗原结合，或形成自身抗原抗体复合物经循环沉积于肾小球内，引起免疫炎症。

• 此外，免疫复合物还能激活其他炎症反应，募集白细胞及启动自身免疫损伤。被激活及损伤的肾小球细胞、X的巨噬细胞及细胞产生的炎性因子，使肾脏损害进一步扩大。

• 系统性红斑狼疮的发病率和患病率在不同地区会有所区别，如美国黑种人特别是女性患病率高于白种人约3～4倍；而美国夏威夷的调查发现亚洲血统发生该病的患病率远较白种人为高，每10万人的发病率从1.8～200人均有报道，但其最容易受累的人X是育龄期女性，即男女发病率为1∶10左右。

• 值得注意的是，对于狼疮性肾炎的发生比例，男女之间差异并不大。进一步的研究发现，非洲裔、亚洲裔、西班牙裔均有更高的狼疮性肾炎的发病率。

• LN肾脏的组织病理变化多样，不同患者、不同肾小球、甚至在不同时间肾X理也会发生变化，既可是自发的改变，亦可与治疗相关。

• 肾小球内细胞增生及X是基本病变，肾小球呈分叶状，部分细胞出现核碎裂。肾小球内免疫复合物沉着是LN的第二基本病变，可沉积于上皮下、内皮下、基底膜及系膜区。免疫荧光可见IgG、IgM、IgA、补体C3、C1q阳性，常称为“满堂亮”表现。

1. 小管间质性肾炎：小管间质性肾炎（间质X、小管损害）伴或不伴小管基底膜免疫复合物沉积十分常见，常与其他肾小球病变同时存在。

2.血管病变：LN常见的肾血管受累，对肾脏预后造成不良影响。包括恶性小动脉性肾硬化、免疫复合物沉积、非炎症性坏死性血管病变、坏死性血管炎和血栓性微血管病。

3.肾小球足细胞病：SLE通过非免疫复合物沉积途径介导，多归入Ⅱ型LN。组织学特征为弥漫性足突融合，系膜区无或少量免疫复合物沉积，无内皮下或上皮侧电子致密物沉积。

• 2003年国际肾X学会/肾X理学工作组推荐的LN病理分型：

2003年国际肾X学会/肾X理学工作组推荐的LN病理分型

• 美国国立卫生研究院推荐的LN活动性/慢性指数评分修订版：

美国国立卫生研究院推荐的LN活动性/慢性指数评分修订版

狼疮性肾炎临床表现多样，轻者可表现为无症状性蛋白尿和/或血尿，重者可出现肾病综合征或急进性肾小球肾炎。病变持续和复发还可导致慢性肾功能不全甚至肾衰竭。患者可出现尿量异常（少尿或夜尿增多）、血尿、泡沫尿、水肿及高血压等表现。多数有镜下血尿。蛋白尿最常见，轻重不一。患者可出现血压升高，合并肾血管病变时其血压升高更显著。

2012年美国风湿病学会（ACR）关于狼疮性肾炎的诊断：

1. 单次尿蛋白/肌酐比值（UPCR）>500mg/g可代替24h尿蛋白定量；

2. 活动性尿沉渣（排除感染情况下尿红细胞>5个/高倍或尿白细胞>5个/高倍，或红细胞管型，或白细胞管型）；

3. 肾组织活检显示符合狼疮性肾炎病理改变的免疫复合物性肾小球肾炎。

狼疮性肾炎患者X检查可见血尿、蛋白尿、白细胞尿（X）或管型尿等。

• 血尿为肾小球源性血尿，表现为相差显微镜下畸形红细胞占红细胞总数的80%以上，且红细胞数≥8000/ml。

• 24h尿蛋白>0.15g，或UPCR>200mg/g为尿蛋白阳性，其中24h尿蛋白定量是评估蛋白尿的金标准。蛋白尿与狼疮性肾炎患者肾脏损伤的程度直接相关，尿蛋白>1.0g/24h是肾小球损害较明显的表现。

• 尿沉渣细胞管型包括红细胞管型、血红蛋白管型、颗粒管型、管状管型或混合管型。

• 狼疮性肾炎活动时可出现白细胞尿，由于女性X易受X分泌物污染，尿常规白细胞不能准确反映肾小球本身病变情况。

血清肌酐/尿素氮水平检测对评估肾功能简单易行，但其在肾小球滤过率（GFR）下降早期不敏感，当血肌酐值高于正常参考值范围时，GFR已显著下降。

• 狼疮性肾炎的临床表现轻重不一，肾X理表现亦多样化，病变轻者仅出现肾小球轻微病变，重者可表现为弥漫增生，甚至新月体性肾炎。病理类型是狼疮性肾炎治疗方案选择的基础。

• 对初诊狼疮性肾炎患者，尤其是持续性尿蛋白≥1.0g/24h（或尿蛋白≥0.5g/24h伴有血尿和/或管型尿）或不明原因GFR下降者，均推荐行肾组织活检以明确病理类型。

• 对顽固性狼疮性肾炎（活动性狼疮性肾炎接受初始免疫抑制治疗后肾损害加重或诱导缓解治疗6个月无效）、狼疮性肾炎复发并怀疑肾X理类型发生转换、或不能确定肾损害是活动性还是慢X变所致时，应考虑重复行肾组织活检。

• 血清抗双链DNA抗体、补体检测：抗双链DNA抗体升高和补体下降尤其是补体C3低下常与狼疮性肾炎活动性相关。

• 抗磷脂抗体（aPLs）、狼疮抗凝物（LA）、外周血涂片检测破碎红细胞及血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）活性的检测对狼疮血栓性微血管病诊断有帮助。

原发性肾小球肾炎通常没有多器官受损的表现，没有关节疼痛和关节炎的表现，无皮肤损害，血清中自身抗体尤其是抗dsDNA抗体为阴性。

应与过敏性紫癜肾炎和血栓性血小板减少性紫癜相鉴别。一般而言，过敏性紫癜所致的皮肤损害和分布形式具有较明确的特征样改变，即紫癜通常累及四肢的伸侧面，呈对称性分布，血小板数一般在正常范围内或增多；血栓性血小板减少性紫癜常有精神症状、肾脏损害及血小板减少，容易与伴有血小板减少的狼疮性肾炎混淆，但血栓性血小板减少性紫癜通常没有明显的皮肤损害，血清自身抗体为阴性，血中可见畸形和破碎的红细胞。

在肝炎活动时，也可以出现多发性关节炎、浆膜炎、抗核抗体阳性及全血细胞的降低，此时在临床上容易与狼疮性肾炎相混淆。但慢性活动性肝炎通常有肝炎面容、蜘蛛痣等改变，而缺少狼疮典型的皮肤损害，抗dsDNA抗体通常为阳性结果。

感染性心内膜炎通常也可以表现为发热、贫血、关节痛、补体下降及肾炎等，需与狼疮性肾炎进行鉴别。感染性心内膜炎的患者通常有心功能的损害，出现心脏杂音，但较少累及全身其他脏器，自身抗体通常为阴性，反复血培养可检测到有细菌生长。

• LN治疗包括诱导缓解和维持治疗两个阶段，治疗目标是减少尿蛋白、保护肾脏、阻止或延缓肾功能恶化和改善患者预后。

• LN诱导缓解治疗的目标为开始治疗3个月内尿蛋白至少减少25%，6个月时尿蛋白减少50%以上，12个月时随机尿UPCR<500mg/g。

• LN完全缓解的标准为尿蛋白<0.5g/24h或随机尿UPCR<500mg/g。表现为肾病综合征的狼疮性肾炎患者的治疗目标可适当放宽，表现为大量蛋白尿（>3.5g/24h）者达到完全缓解的时间可能需要延长6个月，即治疗18个月后评估疗效。缓解后的治疗应至少维持3年。

• LN治疗过程中需要定期随访，以调整药物剂量或治疗方案、评估疗效和防治合并症。

糖皮质激素和羟氯喹为治疗狼疮性肾炎的基础用药。

• 糖皮质激素：激素的剂量及用法取决于肾脏损伤的类型、活动性、严重程度及其他器官损伤的范围和程度。活动增生性LN（Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型）及伴有TMA的LN，先给予大剂量甲泼尼龙静脉冲击治疗，后续口服X。病变特别严重的患者，甲泼尼龙静脉冲击治疗可重复一个疗程。其他类型LN可口服X，4~6周后逐步减量。

• 羟氯喹：具有免疫调节和抑制肾脏损伤进展的作用，能预防SLE患者肾损害的发生，预防LN复发，延缓肾脏损害的进展并减少终末期肾X的发生。安全性较高，主要不良反应是视网膜毒性。

免疫抑制剂：主要根据肾X理类型和病变活动性，并结合肾外病变来选择。常用的免疫抑制剂有吗替麦考酚酯、麦考酚钠，环磷酰胺、硫唑嘌呤等。

• 环磷酰胺：可影响增殖细胞和处于静止期的细胞，免疫抑制程度与剂量及疗程呈正相关。

• 吗替麦考酚酯：可用于诱导和维持治疗，是大多数LN诱导环节的标准疗法。

• 硫唑嘌呤：主要用于维持期帮助激素减量，持续用药时间为24个月或更长。

肾X理类型及病变活动性是选择LN治疗方案的基础，不同病理类型LN优先选择的诱导和维持治疗方案见下：

狼疮肾炎病理类型与治疗方案

• 血浆置换：可迅速清除致病自身抗体，但并非一线治疗。

• 免疫球蛋白静脉注射：静脉注射人丙种球蛋白，通常用于治疗对激素及环磷酰胺禁忌或产生显著不良反应、有严重感染、狼疮伴血小板减少或难治性中枢神经系统病变。

• 生物制剂：可使用利妥昔单抗等针对特征分子靶点的药物减少使用激素和免疫抑制剂造成的不良反应。

• 除免疫抑制药物外，应强调非免疫抑制措施在LN治疗中的应用。对尿蛋白持续存在，无法获得完全缓解的LN应加强抗肾脏纤维化的治疗。

• 非免疫抑制治疗措施包括控制高血压、应用肾素-血管紧张素系统抑制剂（ACEI/ARB类药物）、预防血栓、纠正营养不良和治疗代谢并发症（糖尿病、高脂血症、高尿酸血症、肥胖等）、应用活性维生素D3等。

• 尿蛋白>0.5g/24h的狼疮性肾炎患者均应使用ACEI/ARB类药物将血压控制在<130/80mmHg。大量蛋白尿而血白蛋白<20g/L的狼疮性肾炎患者血栓风险较高，可考虑抗凝治疗。根据血脂和冠状动脉风险评估结果考虑使用他汀类药物。抗磷脂抗体阳性的狼疮性肾炎患者加用小剂量阿司匹林。

• 顽固性LN：活动性LN接受初始免疫抑制治疗任何时间肾损伤加重（SCr升高，蛋白尿增加），或诱导治疗6个月治疗无反应（未获得部分缓解标准）属于顽固性LN。

• 顽固性LN应重复肾活检，了解病理类型是否转型，评估肾组织病变的可逆性。根据病理改变、血清学和临床指标调整免疫抑制治疗方案。可调整为多靶点方案、自体干细胞移植、抗CD20单克隆抗体。

对于LN复发患者，再次使用原诱导和维持治疗方案。若怀疑患者的肾X理发生转型，或不能确定SCr升高、蛋白尿恶化是活动X变还是慢X变所致，应考虑重复肾活检。

狼疮性肾炎患者出现严重肾功能不全时需行肾脏替代治疗，此时免疫抑制剂治疗方案取决于肾外病变。肾移植较其他肾脏替代治疗长期预后更好，应在肾外病变停止活动6个月以上尽早进行。

• 无狼疮活动、尿蛋白正常、GFR>50ml/min且停用X禁忌药物（如吗替麦考酚酯、环磷酰胺、来氟米特、甲氨蝶呤等）6个月以上者可考虑X。X期间可用小剂量激素和羟氯喹维持。复发风险高的患者可联用硫唑嘌呤或钙调神经磷酸酶抑制剂。

• 病情严重者可考虑甲泼尼龙冲击治疗、静脉注射人免疫球蛋白或血浆置换。如果狼疮活动导致肾脏损伤持续加重（蛋白尿增加，SCr升高及血压升高），或并发子痫前期，应尽早终止X。

• 诱导治疗初期是感染的高危期，应加强感染的预防和监控。LN并发感染的发生率高，尤其诱导治疗开始的前3个月内是感染的高发期。

• 免疫抑制治疗前应评估感染的风险及排除潜在的感染，把握免疫抑制药物使用时机和控制免疫抑制药物的剂量。感染高危患者可预防用抗生素，治疗过程中应及时调整免疫抑制药物剂量。并发严重感染时，应停用免疫抑制药物。

LN治疗期间评估肾脏治疗反应性时，尿蛋白指标比血尿更重要。临床上普遍采用的疗效评估标准：

1. 完全缓解：指尿蛋白正常（尿蛋白定量<0.5g/24h或UPCR<500mg/g），无活动性尿沉渣，血清白蛋白≥35g/L，血肌酐正常或升高不超过基线值10%。

2. 部分缓解：指尿蛋白较基线值下降超过50%且尿蛋白定量<3.0g/24h，血清白蛋白>30g/L，血肌酐升高不超过基线值10%。

3. 治疗无反应指治疗后未达到完全缓解或部分缓解。

LN的治疗反应还应评估SLE的疾病活动性，SLE要达到完全缓解的标准，即临床无疾病活动且停用糖皮质激素及免疫抑制剂难以做到。

1. 狼疮性肾炎好发于青年女性，如有明显脱发、口腔溃疡、面部红斑、皮肤结节性红斑、关节痛、晒太阳后明显乏力及全身酸痛、不明原因发热、不明原因贫血、不明原因血小板减少、不明原因白细胞减少、不明原因胸腔积液腹腔积液等，都要警惕系统性红斑狼疮的发生。

2. 有水肿或尿色异常，或者有一些系统性红斑狼疮的表现时，要及时做尿检、肾功能及免疫学检查，以及抗核抗体谱，早期发现狼疮及狼疮性肾炎。

3. 避免情绪大幅度波动，有部分狼疮与精神X有关。

4. 避免使用有过敏症状的药物，不要滥用抗生素，部分狼疮与药物有关。

5. 家族里有狼疮、甲状腺功能亢进症、类风湿关节炎、多肌炎等自身免疫性疾病的人X要特别警惕。

6. 青年女性不明原因反复X、死胎也要进行狼疮的筛查。

7. 发现患系统性红斑狼疮的患者，要在专科医师的指导下早期、正规治疗，不要X一些不科学的宣传而贻误病情。

8. 生育年龄的女性发现蛋白尿、血尿、肾功能异常等肾脏疾病，要首先检查排除狼疮性肾炎。

9. X及分娩确能使狼疮性肾炎病情加重。一般认为如病情稳定，肾功能及血压均正常，在密切观察病情变化情况下，可允许X，该病患者X、早产率很高，X3个月内易X，后3个月及产后可加重病情，如果肾炎病情是活动的，则X的风险十分大，常伴有严重的病情活动，甚至肾衰竭。

随着狼疮性肾炎治疗方案改进和个体化，狼疮性肾炎治疗缓解率显著提高，中国狼疮性肾炎的10年肾脏存活率约81%~98%，但狼疮性肾炎复发率仍较高（33%~40%），导致肾脏慢性损伤甚至进展至终末期肾病。治疗相关的合并症如感染、糖尿病、股骨头坏死和X功能衰竭等亦是导致SLE患者生活质量下降的重要原因。

1902年，Sequeira和Balean发表了一系列71例红斑狼疮患者的病例，其中32例有蛋白尿。1935年Baer描述了肾脏的铁丝环状外观。

Dubois于1954年首次报道了环磷酰胺对SLE的疗效，羟氯喹治疗红斑狼疮首次由Lewis在1956年报道。硫唑嘌呤于1967年被用于治疗SLE。麦考酚酸于20世纪70年代首次用于临床治疗SLE。

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