生长激素（Human Growth Hormone，hGH）是由人体脑垂体前叶分泌的一种肽类激素，由191个氨基酸组成，能促进骨骼、内脏和全身生长，促进蛋白质合成，影响脂肪和矿物质代谢，在人体生长发育中起着关键性作用。

目前生长激素是国内唯一获得国家药品食品监督管理局SFDA批准用于矮小症治疗的药物，同时在国外生长激素也获得美国FDA、欧洲EMA的临床应用批准。

随着技术的进步和安全意识的增强，患者在关注治疗结果的同时，对于生长激素是否含有防腐剂以及生长激素的比活性有了更高的要求。

1、1985年，全球第一支生长激素粉剂

Protropin/Humatrope (1985-10-18,Genentech) /(1986-10-16,Lilly)

2、1995年，全球第一支生长激素注射液

Nutropin AQ (1995-12-29,Genentech)

3、2007年全球第一支长效生长激素

Declage / Eutropin plus (2007-1/2009-4,LG Life Sciences)

4、2019年全球第一支不含防腐剂的生长激素注射液

安科生物/安苏萌 (2019-6/ANKEBIO)

1985年Genentech公司研发上市的第一支生长激素粉剂，为矮小症儿童带来了长高的可能；而2019年安科生物研发上市的第一支不含防腐剂的生长激素注射液——安苏萌，为全球患者的长期治疗增加了更高的安全性。

1、定义：比活性(IU/mg)，是指每毫克蛋白质的生物学活性单位，这是重组蛋白质药物不同于化学药的一项重要指标。

2、国内不同规格人生长激素注射剂比活性高低标示混乱的状况：

国内大部分人生长激素注射剂规格以比活3.0IU/mg计算双标示，部分则以比活2.5、2.6、2.7、2.9IU/mg计算，这种混乱干扰了临床用药的剂量。根据文献资料，生物测定仅存在于批准上市前研发阶段，起到证明具有生物活性作用，而在上市后标准中不再有生物测定，完全被理化测定取代。[1]

3、新旧测定方法：早期常用的测定方法，即体内生物测定法（去垂体大鼠体重法）误差较大（20% ~ 30% ) ，需多次测定耗费大量动物才能得到相对准确值，因此，该法具有侵入性、不精确性、繁琐 、昂贵 、耗时等特点，严重阻碍了对人生长激素的生产质量控制；

经WHO组织的国际协作研究显示：生长激素的活性值测定方法可以通过理化测定来取代生物活性的测定，该法具有高度分辨力和选择性，常规生产中可单独采用理化测定进行质量控制。[1]

4、关注比活性的意义：进行比活性项目的检测，不仅可以反映产品生产工艺的稳定情况，而且可以比较不同表达体系、不同生产厂家生产同一产品的质量情况。比活性高说明产品的生产工艺更先进、纯度更高、质量更优。

5、计算方法：国家药监部门会将权威的测定结果作为说明书的规格标识数据(即IU/mg)的重要依据，患者以药品说明书规格中的单位数除以毫克数，即可计算得出比活性的权威数值。

1、早期需要添加防腐剂的原因：

生长激素为蛋白类药物，容易发生变质，早期国内外的生长激素生产技术和工艺受限，必须通过添加防腐剂来确保生长激素不变质。

随着技术的发展，2019年已上市不添加防腐剂的生长激素，有效避免长期注射添加苯酚防腐剂药物可能给患者中枢神经及肝肾等带来的风险，临床治疗更安全，更利于患者尤其是儿童长期使用。

2、关于防腐剂的毒性研究：

①根据吴迪、张国栋关于苯酚和邻甲酚的遗传毒理学研究显示，苯酚具有遗传毒性，对睾丸生殖细胞DNA有风险。[2][3]

②根据成海平关于药品研发中防腐剂的应用及质控的研究显示，苯酚具有细胞毒性，对心肌肝肾神经性系统有风险。[4][5]

③根据姚业关于苯酚经皮肤中毒四例报显示，苯酚对皮肤粘膜有腐蚀作用。[5][6]

④根据李金有、沈秀廷关于苯酚的遗传毒性研究显示，苯酚有染色体断裂剂特征，可以引起骨髓染色体畸变率及畸变细胞百分率明显增加。[3]

3、权威观点：

①中国药典：《中国药典》附录IB建议：“….大多数情况下是安全的，但是有些药物不良反应的确是由这些防腐抑菌剂引起的，由于抑菌剂本身存在毒性，因此在制剂中使用时应谨慎使用或尽量不使用。”

②美国FDA：FDA规定苯酚的浓度含量控制在0.3%以内，但FDA同时也说明，即使在允许的浓度下仍不断有部分患者会产生严重不良反应的报道出现，应避免长期使用。

由此可见，苯酚防腐剂的添加即使是在允许范围之内，依然不能保证安全性，即使是低浓度的防腐剂依然对患者存在风险。

4、极限浓度：

美国 EPA 制定的关于酚的标准指出，在酚溶液的浓度为2.56mg/L的条件下，会对淡水水生生物产生慢性毒性，3.5mg/L是该类化合物对人体产生危害的极限浓度。以某厂家30IU/10mg/3ml规格的生长激素水剂计算，苯酚含量0.25%，苯酚浓度C=10mg÷3ml×0.25%=8.33mg/L＞3.5mg/L。[7]

5、气味：

苯酚有刺激性气味，如果注射生长激素时发生漏液等情况，能明显闻到刺鼻的气味。

6、“去防腐剂化”趋势：

“去防腐剂化”成为儿童长期用药全球趋势，从1996年-2006年，防腐剂从用于近300种注射剂产品到今天只剩下不到100种。此外，新冠疫苗包装上明确标示“不含防腐剂”。

苯酚是毒性物质，国家药典对于注射液中防腐剂作出最高浓度限定，同时指出制剂中应谨慎使用或尽量不使用防腐剂。2020年CFDA发布“儿童用药开发指导原则”明确指出：鼓励申请人针对儿童药品开发时探索不含抑菌剂的开发策略。

1.水剂

2.粉剂

生长激素水剂成份

主要成份：人生长激素

预灌封包装

采用预灌封包装的第二代生长激素水剂产品较第一代水剂更安全，此包装简化注射过程，一步注射，无须配药和替换针头，即用即抛，杜绝重复使用，有效避免卡式瓶包材可能发生的漏液、回血、断针以及胶塞颗粒污染等注射风险；

其他包装：市面上部分生长激素采用第一代卡式瓶包装，患者需要反复穿刺瓶塞抽取药液进行注射，有一定风险。

辅助注射装置

生长激素一般为患者在家自行注射，辅助注射装置用于对生长激素注射液进行辅助推注，搭配辅助注射装置使用能弥补普通人注射手法不专业的不足。相比于第一代电子笔式注射器，第二代辅助推进枪更加安全快捷。

生长激素粉剂生产工艺

1、大肠杆菌分泌型基因表达技术

2、先进的冷冻干燥工艺

3、复合蛋白保护技术

生长激素粉剂最先进的生产工艺技术是复合蛋白保护技术，该技术通过水控制技术和水化膜技术保持生长激素蛋白质分子的稳定，维持生长激素分子的天然构象，不会因为冷冻干燥而破坏药效。

生长激素粉剂比活性

2.65~3.0

1、用于因内源性生长激素缺乏所引起的儿童生长缓慢；

2、用于因Noonan综合征所引起的儿童身材矮小；

3、用于因SHOX基因缺馅所引起的儿童身材矮小或生长障碍；

4、用于因软骨发育不全所引起的儿童身材矮小；

5、用于接受营养支持的成人短肠综合征；

6、用于重度烧伤治疗；

7、用于性腺发育不全（特纳综合征）所致女孩的生长障碍；

8、特发性身材矮小症治疗。（仅安苏萌获批）

1、骨骺已完全闭合后禁用于促生长治疗。

2、严重全身性感染等危重病人在机体急性休克期内禁用。

3、禁用于存在活动性恶性肿瘤的患者。

4、以下急性危重疾病患者发生并发症时禁用：心脏直视手术、腹部手术或多重意外创伤。

规格齐全的意义：规格越齐全越能方便临床医生按照患者体重精准灵活配置剂量，方便患者注射；同时，灵活的剂量配置能够更大程度避免单支药重复使用，防止药液污染或变质。

以规格最全的安苏萌生长激素为例：

水剂：4IU/1.33mg/1ml/支、6IU/2mg/0.6ml/支、8IU/2.66mg/0.8ml/支、10 IU/3.33mg/1ml/支

粉剂：2IU/0.67mg/支、4IU/1.33mg/支、4.5IU/1.5mg/支、6IU/2mg/支、10IU/3.33mg/支、16IU/5.33mg/支

1、水剂：

2-8℃避光保存及运输，谨防冻结。

2、粉剂：

2~8℃避光保存，溶解后的药液可留于2~8℃冰箱冷藏48小时。

[1]程速远，胡萱莹，李怡君，寇雅真，赛文博，重组人生长激素比活要求及其对临床用药剂量影响的考量，中国药事2021年5月第35卷第5期

[2]吴迪，张国栋,苯酚和邻甲酚的遗传毒理学研究 [J].  南京大学学报（自然科学） .2001:719-723

[3]李金有、沈秀廷，苯酚的遗传毒性研究 [J].  中国公共卫生学报 ,1994,13(1):36-37

[4]成海平,药品研发中防腐剂的应用及质控 [J], 中国新药杂志， 2005 ， 14( 8) : 954  － 956

[5]姚业，苯酚经皮肤中毒四例报告 [J] ，中国疗养医学， 1997 ， 6 （ 1 ）： 69 ～ 70

[6]Akers MJ,贺芬,开发注射剂时抑菌防腐剂的选择,国外医药.合成药.生化药.制剂分册 1986.01

[7]姚业，苯酚经皮肤中毒四例报告[J]，中国疗养医学，1997，6（1）：69～70

[8]李金有、沈秀廷，苯酚的遗传毒性研究[J]. 中国公共卫生学报,1994,13(1):36-37

[7]环境保护部．国家污染物环境健康风险名录——化学第一分册．北京：中国环境科学出版社，2009.

[8]王云玲等，胰岛素笔注射后两种拔针方法漏液与注射剂量的相关分析，武警后勤学院学报医学版，2009 , 19 (4) :345-346