摘要

生长激素(recombinant human growth hormone，简称r-hGH)由重组DNA技术生产而得。本品为重组技术生产的由191个氨基酸残基组成的蛋白质溶液，可加适量赋形剂或稳定剂。每1mg 蛋白中含重组人生长激素（C990H1528N262O300S7 )的量应不少于0.91mg。

西医学名：生长激素HGH
所属科室：内分泌科
临床意义：

分泌型基因重组人生长激素（rhGH）具有与人体内源生长激素同等的作用：
1. 刺激骨骺端软骨细胞分化、增殖，刺激软骨基质细胞增长，刺激成骨细胞分化、增殖，引起线形生长加速及骨骼变宽。
2. 促进全身蛋白质合成，纠正手术等创伤后的负氮平衡状态，纠正重度感染及肝硬化等所致的低蛋白血症；
3. 刺激免疫球蛋白合成，刺激淋巴样组织，巨噬细胞和淋巴细胞的增殖，增强抗感染能力；
4. 刺激烧伤创面及手术切口胶原体细胞合成纤维细胞，巨噬细胞分裂增殖，加速伤口愈合，促进心肌蛋白合成，增加心肌收缩力，降低心肌耗氧量，调节脂肪代谢，降低血清胆固醇、低密度脂蛋白的水平；
5. 补充生长激素不足或缺乏，调节成人的脂肪代谢、骨代谢、心肾功能。

1. 科学家早在1920年就知道了生长激素的存在，开始使用动物生长激素，但后来证明其对人无生物活性。
2. 1957年采用人垂体提取生长激素获得成功，但后来发现能引起慢性脑部海绵样变性（Creutzfeldt-Jakob症），可引起死亡，故此类药物现已不再使用
3. 20世纪70年代末采用生物工程重组DNA技术获得人生长激素基因，将它导入真核细胞内，这些细胞获得合成hGH的信息后，可产生大量生长激素。
4. 早期基因工程生产的hGH有192个氨基酸残基，在正常生长激素分子的N端多出一个蛋氨酸，治疗生长激素缺乏症有效，但被治疗者易产生抗体，影响疗效。
5. 经过去除蛋氨酸，纯化及现今应用哺乳动物细胞的新的重组DNA技术，大大提高了生长激素的纯度。

分子式：C990H1528N262O300S7，为191个氨基酸组成的蛋白质，与天然生长激素蛋白结构一致。

分子量：22125D

人生长激素（hGH）是由脑垂体前叶，含有嗜酸性颗粒的生长激素（GH）分泌细胞所分泌，为191个氨基酸构成的肽类激素。本品是通过基因重组大肠杆菌分泌型表达技术生产的重组人生长激素（rhGH），其氨基酸含量及序列与人生长激素完全相同。本品是在大肠杆菌（E.Coli）中合成的。合成是通过前激素（prehormone）进行的。该前激素是由自然存在于细菌中的，与信号肽连接的生长激素组成。前激素在细菌的细胞内壁中分裂，释放与天然生长激素完全相同的终产品进入壁膜间隙，然后仅破坏细胞外壁来收集，而细胞内壁保持完好，以保证绝少细菌蛋白污染终产品。本品采用非晶态蛋白稳定技术，解决了生长激素在水溶液中不稳定的问题。

由于技术限制，粉剂由于结构与天然GH不同，体内极易抗体与其结合形成免疫复合物，使GH无法与GH受体结合，进而影响疗效。

而接受了冻干粉剂治疗并在体内产生抗rhGH抗体的患者转为水剂治疗后，可检测到的抗体比例在3个月后下降，并在研究过程中持续下降。

目前主流生长激素抗体发生率如下图：
1. rhGH粉剂经冷冻干燥破坏蛋白质天然结构导致抗体产生；
2. 国内外临床研究数据显示：目前已上市的rhGH水剂均抗体零检出。

1. 比活性(IU/mg)，是指每毫克蛋白质的生物学活性单位，比活性越高代表着生物药品的质量和疗效越好。[6]1993年之前，比活性的测定是采用动物实验法，误差很大，一定量的生长激素成品不能对应固定的活性，只能用国际单位IU来衡量活性。随着基因工程技术的提升，能够做到一定量的生长激素成品对应固定的活性，而定量测定更精准，所以国际上在1993年就规定用含量（mg）来衡量活性，并用毫克（mg）标示替换原有的IU标示，同时将比活性统一固定为3.0。随着国内技术的进步，并与国际接轨，我国2010版药典规定生长激素成品只用毫克标示，比活性均固定为3.0，所以说，比活性3.0是生长激素产品上市的及格线，只能代表合格品，不能代表最高品质。值得一提的是金赛生长激素粉剂早在2000年比活性就达到3.0，比其它国产生长激素粉剂早10年达到这一标准。因国家未做强制修改说明书的要求，所以金赛2000年前上市的规格一直沿用1998年批准的说明书。
2. 2. 2015年药典规定的生长激素生物测定法为去垂体大鼠体重法和去垂体大鼠胫骨法。

rhGH水针剂的比活性较rhGH冻干粉剂的比活性明显高（p＜0.01）[7]

数据来源-《两种不同剂型重组人生长激素在体生物活性比较》-1.王亚敏，国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100038；2.李湛军，中国药品生物制品检定所北京10005 数批次赛增比活性均已超过3.0，可见按照说明书计算方法并不准确。赛增水剂无需冷冻干燥，确保了生长激素的天然结构，经中检院多批次抽样实测比活性高达3.87，显著高于粉剂，起效更快，药效更好。

1. 各国药典标准数据：多剂量注射所有多剂量或多次使用的注射剂必须添加抑菌剂

2、抑菌剂有效性：PH值和温度是影响抑菌效力最主要的因素 ，pH越低，抑菌效力越强，温度越低，抑菌效力越强。pH=7.5时，0.25%的苯酚已足以抑制常见细菌及芽孢的生长。赛增水针剂pH值约为6，0.25%的苯酚在此pH下有足够抑菌效力，低温（赛增水剂2-8 ℃保存）有抑菌作用。
3、抑菌剂使用情况：国内外所有生长激素水剂的都添加了抑菌剂和添加抑菌剂的含量数据

4、苯酚的安全性：

微量苯酚在体内不会产生蓄积，通常在体内代谢为苯基葡萄糖醛酸化物和硫酸苯酯后，随尿液排出。
注射苯酚在高达7.5mg/ml的时候没有导致组织损伤，这个剂量是人生长激素治疗剂量中所含苯酚剂量的大约375倍（0.02 mg/ml）天。
动物实验表明，没有观察到不良反应的苯酚水平是人生长激素治疗剂量中所含苯酚剂量（0.02 mg/ml/天）大约3400倍。

有研究证明：
• 50%的患儿初始治疗有严重心理障碍[11]；
• 33%的患儿3个月内停药[12]；
• 50%以上的患儿生长激素治疗中漏针情况严重[12]；
• 90%的患儿用药时间小于12个月[13,14]；

注射操作过程中的不能长期坚持治疗的原因:
• 针头恐惧
• 疼痛
• 患儿情绪激动，进针后身体晃动易造成断针

电子注射笔更多人性化设计:
• 锤型设计，小儿也可单手抓握
• 轻按注射按钮，自动完成注射
• 换药后，可自动补足前次注射不足剂量
• 可调整注射速度，减少注射过快引起的疼痛
• 历史记录功能，监控治疗过程，确保疗效
• 隐针设计，注射全程看不到针头，消除患儿注射恐惧
• 5mm短针头、更细直径，不注射到肌肉层，有效减轻疼痛
• 无需捏皮，无需倾斜注射
• 注射操作者不会紧张慌乱
• 患儿进针后身体不晃动

 国际领先的中国原创生物药，结束了短效生长激素需要每天注射的治疗方式
 一周一次，告别每日注射痛苦
 由每年365针减少到52针，注射次数减少85%，降低注射风险
 改善患者治疗意愿，提高患者用药依从性
 起始治疗剂量为0.2mg/kg/周，可依据疗效调整剂量
 更好地模拟生理脉冲产生的生物学效应

金赛增自2014年上市以来，开展了全球样本量最大的超过3000例的四期临床研究，0.2mg/kg/w组身高标准差和生长速率改善优于其它组，患者更获益。

主要组成成分：重组人生长激素及赋型剂。
分子式：C990H1528N262O300S7,为191个氨基酸组成的蛋白质
分子量：22125D
国家标准
描述国家标准，中检院*rhGH国家标准品的制备连续3次选用长春金赛生产的 原液。

1. 用于因内源性生长激素缺乏所引起的儿童生长缓慢。
2. 用于重度烧伤治疗。
3. 用于已明确的下丘脑-垂体疾病所致的生长激素缺乏症和经两种不同的生长激素刺激试验确诊的生长激素显著缺乏。

• 用于促儿童生长的剂量因人而异，推荐剂量为0.1—0.15IU/kg体重/日，每日一次，皮下注射，疗程为3个月至3年，或遵医嘱。
• 用于重度烧伤治疗推荐剂量为0.2—0.4IU/kg体重/日，每日一次，皮下注射。疗程一般2周左右。
• 用于成人替代疗法的剂量必须因人调整。通常推荐从低剂量开始，如每日0.5单位（0.17毫克）或量大0.02单位/公斤体重/日，等于0.007毫克/公斤体重/日；经过一、二个月治疗的结果，可将剂量逐步调整至0.04单位/公斤体重/日，等于0.013毫克/公斤体重/日。血清中胰岛素样生长因子I（IGF—I）的水平可作为剂量参考。随年龄增长剂量降低。

• 骨骺已完全闭合后禁用于促生长治疗；
• 严重全身性感染等危重病人在机体急性休克期内禁用。

• 在医生指导下用于明确诊断的病人。
  • 糖尿病患者可能需要调整抗糖尿病药物的剂量。
  • 同时使用皮质激素会抑制生长激素的促生长作用，因此患ACTH缺乏的病人应适当调整其皮质激素的用量，以避免其对生长激素产生的抑制作用。（参见药物相互作用）
  • 少数病人在生长激素治疗过程中可能发生甲状腺功能低下，应及时纠正，以避免影响生长激素的疗效，因此病人应定期进行甲状腺功能的检查，必要时给予甲状腺素的补充。
  • 患内分泌疾患（包括生长激素缺乏症）的病人可能发生股骨头骺板滑脱，在生长激素的治疗期若出现跛行现象应注意评估。
  • 有时生长激素可导致过度胰岛素状态，因此必须注意病人是否有葡萄糖耐量减低的现象。
  • 治疗期间血糖高于10mmol/L，则需胰岛素治疗。如需用150IU/日以上胰岛素仍不能有效控制血糖，应停用本品。
  • 注射部位应常变动以防脂肪萎缩。

不宜使用。

儿童对于生长激素在药理毒理、药代动力学方面与成人无明显差异，可根据体重安全使用。

成人生长激素缺乏适应症。

1. 同时使用糖皮质激素可能抑制激素的反应，故在生长激素治疗中糖皮质激素用量通常不得超过相当10—15mg氢化可的松/平方米体表面积。
2. 同时使用非雄激素类固醇可进一步增进生长速度。

尚无急性用药过量的病例报道。然而，超过推荐的剂量能引起不良反应，用药过量开始会先导致低血糖，继而高血糖。长期用药过量可能导致肢端肥大症的症状和体征及其它与生长激素过量有关的反应。

[1]《中国药典》2015版，787-789页;

[2] 赛增重组人生长激素注射液说明书;

[3]《小儿内分泌学》第二版，人民出版社2006年第2版;

[4] Schellekens H.Factors influencing the immunogencity of therapeutic proteins.Nephrol Dial transplant,Jun 2005;20:vi3-vi9。

[5] Borrás Pérez MV, Kriström B, Romer T, et,al. Ten years of clinical experience with biosimilar human growth hormone: a review of safety data.Drug Des Devel Ther. 2017 May 16;11:1497-1503.

[6]王军生.《生物技术药物研究开发和质量控制》;

[7] 王亚敏，李湛军。两种不同剂型重组人生长激素在体内生物活性比较。中国生化药物杂志，2008年第29卷第6期;

[8]《药用辅料手册》（第四版）：甲酚和苯酚

[9] Antimicrobial excipients and local damage at injection sites. J Vet Pharmacol Ther 1997;20(suppl 1):252– 293.）

[10] BM Ryan, R Selby, R Gingell et al. Two-generation reproduction study and immunotoxicity screen in rats dosed with phenol via the drinking water. International Journal of Toxicology , 2001 , 20 (3) :121-142）.

[11] Polonsky WH,Jackson RA.Clinical Diabetes,2004;22(3):147-150

[12] Smith SL, et al . Arch Dis Child. 1993; 68: 91-93

[13] 中国优生与遗传杂志.2007,15(8):109-110

[14] 中华儿科杂志.2013,51(6):426-432