研究可能解释感染如何减轻自闭症症状

多年来，一些父母已经注意到，自闭症孩子发烧时的行为症状有所减轻。在过去的15年中，至少有两项大规模的研究证明了这种现象，但目前尚不清楚为什么发烧会产生这种影响。

麻省理工学院和哈佛医学院的一项新研究揭示了可能是这一现象背后的细胞机制。在对小鼠的研究中，研究人员发现，在某些感染情况下，称为IL-17a的免疫分子被释放并抑制大脑皮层的一小部分区域，而该区域先前与小鼠的社交行为缺陷有关。

“人们在[自闭症患者中]之前就已经见过这种现象，但这是一种难以置信的故事，我认为这是因为我们不知道这种机制，”塞缪尔A. Goldblith职业发展应用生物学助理教授，麻省理工学院脑与认知科学助理教授。“现在，包括我的实验室在内的这个领域正在努力展示其工作原理，从免疫细胞和分子一直到大脑中的受体，以及这些相互作用如何导致行为改变。”

虽然老鼠的发现并不总是可以转化为人类的治疗方法，但崔表示，尽管这项研究可能有助于指导策略的发展，从而有助于减轻自闭症或其他神经系统疾病的某些行为症状。学习与记忆。

这项研究的资深作者是Choi和Jun Huh，该研究是哈佛大学医学院的免疫学助理教授，该研究今天发表在《自然》杂志上。该论文的主要作者是麻省理工学院的研究生迈克尔·道格拉斯·里德（Michael Douglas Reed）和麻省理工学院的博士后杨信炎。

免疫影响

Choi和Huh以前曾探索过炎症和自闭症之间的其他联系。在2016年，他们发现，母亲在怀孕期间遭受严重感染而出生的小鼠更有可能表现出诸如社交能力下降，重复性行为和异常交流等行为症状。他们发现，这是由于暴露于母体IL-17a引起的，后者在发育中的胚胎的特定大脑区域产生缺陷。这个大脑区域S1DZ是体感皮层的一部分，被认为负责感知人体在太空中的位置。

Choi说：“母亲的免疫激活会导致非常特殊的皮质缺陷，而这些缺陷是导致后代异常行为的原因。”

在人类中也发现了怀孕期间感染与儿童自闭症之间的联系。2010年的一项研究对1980年至2005年之间在丹麦出生的所有儿童进行了研究，发现怀孕前三个月的严重病毒感染导致自闭症的风险增加了三倍，而第二三个月中的严重细菌感染与1.42倍相关风险增加。这些感染包括流行性感冒，病毒性胃肠炎和严重的尿路感染。

在这项新研究中，Choi和Huh将注意力转向了经常报道的发烧和自闭症症状减轻之间的联系。

Choi说：“我们想问我们是否可以使用神经发育障碍的小鼠模型来概括这种现象。” “一旦看到动物中的现象，就可以探究其机理。”

研究人员从研究由于妊娠期间暴露于炎症而表现出行为症状的小鼠开始。他们给这些小鼠注射了一种称为LPS的细菌成分，该成分会引起发烧反应，并发现动物的社交互动暂时恢复了正常。

进一步的实验表明，在炎症过程中，这些小鼠产生IL-17a，该IL-17a与S1DZ中的受体结合-这是最初受母体炎症影响的同一大脑区域。IL-17a减少了S1DZ中的神经活动，这使这些小鼠暂时对与其他小鼠的相互作用更感兴趣。

如果研究人员抑制IL-17a或敲除IL-17a受体，则不会发生这种症状逆转。他们还表明，仅仅升高小鼠的体温不会对行为产生任何影响，进一步证明IL-17a是逆转症状所必需的。

Choi说：“这表明免疫系统使用像IL-17a这样的分子直接与大脑对话，实际上它几乎可以像神经调节剂一样起作用，从而引起这些行为改变。” “我们的研究提供了另一个例子，说明免疫系统如何调节大脑。”

纽约大学免疫学教授丹·利特曼（Dan Littman）说：“这篇论文的显着之处在于，它表明这种对行为的影响并不一定是发烧的结果，而是细胞因子产生的结果。”研究。“越来越多的证据表明，至少在哺乳动物中，中枢神经系统在发育过程中或出生后的不同时间已经在一定程度上依赖于细胞因子的信号传导。”

行为影响

然后，研究人员在另外三个神经系统疾病小鼠模型中进行了相同的实验。这些小鼠缺乏与自闭症和类似疾病相关的基因-Shank3，Cntnap2或Fmr1。这些小鼠都表现出与子宫内暴露于炎症的小鼠相似的社交行为缺陷，即使它们的症状起源不同。

向这些小鼠注射LPS确实会产生炎症，但对它们的行为没有任何影响。研究人员发现，其原因是在这些小鼠中，炎症并未刺激IL-17a的产生。但是，如果研究人员将IL-17a注射到这些小鼠中，它们的行为症状确实会改善。

这表明在妊娠期间暴露于炎症的小鼠最终会以某种方式引发免疫系统，从而在随后的感染中更容易产生IL-17a。Choi和Huh 之前已经证明肠道中某些细菌的存在也可以引发IL-17a反应。他们现在正在调查是否存在相同的肠道细菌是否有助于他们在新的《自然》研究中发现的LPS诱导的社交行为症状逆转。

“令人惊奇的是，发现相同的免疫分子IL-17a在不同情况下可能具有截然相反的作用：当它作用于发育中的胎儿大脑时，会促进自闭症样的行为；当它调节神经活动时，会改善自闭症样的行为。成年老鼠的大脑。这就是我们试图弄清的复杂程度。”

Choi的实验室还在研究IL-17a以外的任何免疫分子是否会影响大脑和行为。

“这种交流令人着迷的是，免疫系统将其信使直接发送到大脑，使它们像大脑分子一样在大脑中起作用，从而改变电路的工作方式和行为方式，” Choi说。

该研究由Jeongho Kim神经发育研究基金，Perry Ha，Hock E. Tan和K. Lisa Yang自闭症研究中心，Simons社会大脑中心，Simons基金会自闭症研究计划，大脑拥护者资助。杂草研究金和美国国家科学基金会研究生研究金。