生长激素防腐剂一般指苯酚，苯酚是一种有机化合物，又名石炭酸，德国化学家龙格（Runge F）于1834年在煤焦油中发现，是具有特殊气味的无色针状晶体，有毒，腐蚀性极强，化学反应能力强。

苯酚能使蛋白质变性，故可作杀菌剂和防腐剂，它的稀溶液可用于消毒外科器械、皮肤杀菌、止痒及治疗中耳炎，也可对X物进行消毒处理。

苯甲醇致儿童臀肌挛缩症

苯甲醇临床上多用于局部X和消毒防腐，20世纪后期广泛用作青霉素钾盐的注射溶媒，以减轻注射部位疼痛，已有病例和研究证明，苯甲醇用于儿童肌肉注射可以引起臀肌挛缩症。曾有新闻媒体在2004年深入湖北采访报道了《湖北鹤峰311名孩童“蛙脚”之痛》，国家药监派专家组调查认为：症状主因是多次X肌肉注射苯甲醇，过量的苯甲醇在注射部位不吸收，引起肌肉组织坏死。臀肌挛缩症患儿，由于臀肌挛缩、纤维变性，导致髋关节活动障碍。临床典型表现为步态异常、双膝下蹲不能并拢。轻症患儿可仅表现为步态异常，重度患儿可导致上下肢不等长、髋外翻、X倾斜等症状。

因此，国家药监局曾多次发出警告，“含有苯甲醇的注X，禁用于儿童肌肉注射”：

① 2005年，国家药监局就出台了《关于加强苯甲醇注X管理的通知》，要求含苯甲醇的注X禁用于儿童肌肉注射。

② 2012年，国家药监局因监测到儿童肌注苯甲醇的不良反应，要求所有含苯甲醇的注X必须注明禁用于儿童肌肉注射。

③ 2018年，国家药监局下文要求修订祖师麻注X说明书，同样提到含有苯甲醇，禁用于儿童肌肉注射。

由于防腐剂本身的毒性，人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）明确提出应制订防腐剂含量测定方法，但目前在我国药品研发过程中一般很少对防腐剂进行质量控制。中国药典制剂通则中规定微生物限度的检查，虽然它能够确定药品中防腐剂的最低有效杀菌或抑菌浓度是否合理，但不能保证制剂中所含防腐剂的上限是否合理及是否会对人体造成伤害，故它不能替代防腐剂的含量测定。

1.生长激素添加防腐剂情况

预灌封式：不添加

卡式瓶式：添加苯酚

2.早期添加防腐剂的原因

生长激素为蛋白类药物，容易发生变质，早期国内外的生长激素生产技术和工艺受限，大多数生长激素产品是单支多剂量的卡式瓶包装，一瓶药液开封后需要多次使用，不得不通过添加防腐剂来确保生长激素药液不变质。

随着技术进步，安苏萌生长激素已实现不添加防腐剂。

3.关于防腐剂的毒性研究

①根据吴迪、张国栋关于苯酚和邻甲酚的遗传毒理学研究显示，苯酚具有遗传毒性，对XX细胞DNA有风险。[2]

②根据李金有、沈秀廷关于苯酚的遗传毒性研究显示，苯酚有染色体断裂剂特征，可以引起骨髓染色体畸变率及畸变细胞百分率明显增加。[3]

③根据成海平关于药品研发中防腐剂的应用及质控的研究显示，苯酚具有细胞毒性，对心肌肝肾神经性系统有风险。[4]

④根据姚业关于苯酚经皮肤中毒四例报显示，苯酚对皮肤X有腐蚀作用。[5]

4.权威组织对苯酚的限制

① 欧盟将苯酚作为限制物质列入玩具指令的化学品清单，规定聚合物材料的苯酚迁移X为5mg/L，防腐剂的含量限值为10mg/kg

② 世界卫生组织于2017年10月27日将苯酚列入第三类致癌物清单

③ 国家污染物环境健康风险名录将苯酚列入其中

5.关于添加苯酚的安全性考量

① 中国药典：《中国药典》附录IB建议：“….大多数情况下是安全的，但是有些药物不良反应的确是由这些防腐抑菌剂引起的，由于抑菌剂本身存在毒性，因此在制剂中使用时应谨慎使用或尽量不使用。”

② 美国食品药品监督管理局（FDA）：FDA规定苯酚的浓度含量控制在0.3%以内，但FDA同时也说明，即使在允许的浓度下仍不断有部分患者会产生严重不良反应的报道出现，应避免长期使用。

由此可见，苯酚防腐剂的添加即使是在允许范围之内，依然不能保证安全性，即使是低浓度的防腐剂依然对患者存在风险。

6.苯酚浓度相关标准及低浓度苯酚对细胞的毒性研究

美国环境保护署（EPA）制定的关于酚的标准指出，在酚溶液的浓度为2.56mg/L的条件下，会对淡水水生生物产生慢性毒性，3.5mg/L是该类化合物对人体产生危害的极限浓度。[6]

在关于苯酚诱导V79细胞凋亡与细胞内活性氧关系的相关研究中 ，当苯酚浓度为5mg/L时，活性氧含量并没有升高，但是此时已出现DNA损伤，之后随苯酚增加，活性氧含量升高，DNA损伤加剧，二者呈相关，并存在线性回归，这不仅再次说明DNA对苯酚所致损伤比较敏感，而且活性氧可能是引起DNA损伤的原因。[7]

以某厂家30IU/10mg/3ml规格的生长激素水剂计算，苯酚含量0.25%，苯酚浓度C=10mg÷3ml×0.25%=8.33mg/L＞3.5mg/L。

7.“去防腐剂化”趋势

从1996年-2006年，防腐剂从用于近300种注射剂产品到今天只剩下不到100种，“去防腐剂化”成为儿童长期用药全球趋势。此外，新冠X包装上明确标示“不含防腐剂”。20X国家药品监督管理局（CFDA）发布“儿童用药开发指导原则”明确指出：鼓励申请人针对儿童药品开发时探索不含抑菌剂的开发策略。

8.不添加防腐剂的生长激素产品

随着技术的发展，2019年已上市全新二X长激素安苏萌，采用预灌封包装，单支单剂量，用完即抛，无需多次使用药液，因此无需添加防腐剂来保存药液，有效避免长期注射添加苯酚防腐剂药物可能给患者中枢神经及肝肾功能等带来的风险，临床治疗更安全，更利于患者尤其是儿童长期使用。

参考资料

[1] 崔雷,王晓玲. 防腐剂在制剂中的应用及质量控制[C].//中华中医药学会制剂分会学术年会论文汇编. :213-216.

[2] 吴迪,张国栋.苯酚和邻甲酚的遗传毒理学研究[J].南京大学学报（自然科学）.2001:719-723

[3] 李金有,沈秀廷.苯酚的遗传毒性研究[J].中国公共卫生学报 ,1994,13（1):36-37

[4] 成海平.药品研发中防腐剂的应用及质控[J].中国新药杂志， 2005 ， 14( 8) : 954-956

[5] 姚业.苯酚经皮肤中毒四例报告[J].中国疗养医学, 1997,6 (1):69～70

[6] 环境保护部.国家污染物环境健康风险名录——化学X分册.北京:中国环境科学出版社,2009

[7] 王源源.苯酚细胞毒性、DNA损伤及修复作用的研究[D].苏州大学,2011