靶向两性离子胶束分散剂可增强对感染性生物膜的抗生素杀灭作用

传染性细菌生物膜难以通过抗微生物剂（渗透1，2）。再加上许多病原体对抗生素的耐药性增加，这对公共卫生构成了越来越大的威胁，据预测，这种耐药性感染将在三十年之内成为导致人类死亡的第一大原因（3）。不幸的是，与此同时，开发和销售新抗生素的动机相对较低，因为新抗生素从其首次临床使用到出现第一批耐药菌菌株的有效寿命越来越短（4）。这阻碍了成功进行临床翻译所需的工业努力的投资回报（5）。因此，新的战略，以现有的抗生素补充目前的抗生素治疗，甚至完全取代的direly需要抗生素，以防止这种可怕的场景变成现实（ 6 – 8）。

生物膜是由细胞外聚合物物质构成的基质（EPS）（保持在一起9，10）。EPS基质由居住在生物膜上的细菌自行产生，并构成了抗微生物剂和宿主免疫细胞渗透的保护性屏障（11至15）。尽管EPS矩阵的保护生物膜居民和生物膜内聚性，生物膜居民疏散逃生的生物膜，例如，在人口过剩和营养匮乏时代的重要性，是生物膜的生命周期（中必不可少的一部分16 – 19）。感染性生物膜在人宿主中的扩散可能会导致感染性细菌在宿主中扩散，但越来越多地被视为替代或补充抗生素治疗的新治疗策略，因为一旦分散在血液循环中，悬浮液中的浮游细菌就更易感染在细菌的生物膜生长模式中，宿主的免疫细胞比细菌更多。而且，一旦悬浮在血液循环中，传染性细菌比生长（生物膜模式成倍更容易受到抗生素16，20 – 24）。

在EPS中的主要组件矩阵负责保持生物膜一起为细胞外DNA（的eDNA），多糖，和糖蛋白功能的胶与生物膜细菌（相互作用15，25，26）。各种细菌产生的酶和生物表面活性剂，如脱氧核糖核酸（的20，27 – 30），dispersin B（16，31，32），和鼠李糖脂（33 – 35已被描述为负责生物膜自然扩散的物质，也被认为具有潜在的治疗用途。但是，细菌酶和生物表面活性剂大多与单个EPS成分相互作用，很难分离，而其稳定性通常很低。这些方面导致需要开发成本有效且稳定的合成分散剂，其与所有三个主要EPS组分相互作用以促进广泛的临床应用。

阳离子纳米颗粒通常无法渗透到生物膜中，但会在其表面积聚（36），而阴离子纳米颗粒和中性纳米颗粒既不会渗透到生物膜中也不会吸附到生物膜上，而很容易被冲洗掉（37）。虽然阳离子胶束可以破坏生物膜（38，39），它们缺乏的能力自目标生物膜居民。先前已证明，由聚乙二醇（PEG）壳和pH响应性聚（β-氨基酯）组成的混合壳聚合物胶束（MSPM）作为抗菌纳米载体在体外和体内均表现出色。可以通过血液亏欠的被运送到它们的隐身性能（40，41）。它们的pH响应性使它们能够在体外生物膜的酸性环境中自我靶向带负电荷的细菌，如使用荧光微团的显微镜成像。但是，由于缺乏实验可能性，只能间接推断体内靶向，而从未对其直接成像。生物膜靶向后，生物膜细菌的脂肪酶活性刺激了其抗菌物质的释放，并最终杀死了生物膜居民。我们在这里展示了一种全新的胶束，结合了自我靶向和破坏一个胶束中生物膜的能力。这些双功能胶束由PEG- 嵌段-聚（ε-己内酯）（PEG- b – PCL）和PCL- 嵌段自组装而成-聚（季氨基酯）（PCL- b- PQAE），并配备两性离子（ZW），具有羟基的羧基甜菜碱的pH响应衍生物。ZW组充当生物膜的胶束分散剂，与eDNA和蛋白质相互作用，这是最重要的EPS成分，以干扰它们作为将生物膜细菌粘合在一起的胶水的功能。自我靶向不仅在体外得到证实，而且还独特地在活体小鼠中使用活体成像直接在体内成像（42）。据我们所知，活体成像在传染性生物膜研究中的应用是新的。在整个工作中，PEG- b-PCL单壳聚合物胶束（SSPM）用于比较，以创建几乎没有ZW功能的可比化学。使用非pH敏感的两性离子会产生不同的化学反应。